Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine Gruppe von neurologischen Entwicklungsstörungen, die häufiger bei Männern vorkommen.

Die "pränatale Sexualsteroid"-Hypothese verbindet eine übermäßige Sexualsteroid-Exposition während des fötalen Lebens mit den bei ASD beobachteten Verhaltensunterschieden. Der Grund für eine übermäßige Sexualsteroidexposition bleibt jedoch unklar. Epidemiologische Studien haben mehrere umweltbedingte Risikofaktoren identifiziert, die mit ASD assoziiert sind, darunter auch ein entwicklungsbedingter Vitamin-D-Mangel (DVD). Wir haben in einem Tiermodell gezeigt, dass DVD-Mangel mit einer hyperinflammatorischen Reaktion in Plazenten von männlichen, aber nicht von weiblichen Föten verbunden ist. Vitamin D reguliert auch die Expression mehrerer steroidogener Enzyme in vitro. Daher haben wir anhand dieses Tiermodells untersucht, ob ein DVD-Mangel zu erhöhten Sexualsteroidspiegeln sowohl im mütterlichen als auch im fötalen Kompartiment führt.

Methoden

Weibliche Ratten werden ab 6 Wochen vor der Paarung bis zur Gewebeentnahme am 18. embryonalen Tag mit einer Vitamin-D-defizienten Diät gefüttert. Wir untersuchten die Spiegel von Testosteron, Androstendion und Corticosteron im mütterlichen Plasma, im fötalen Gehirn und im Fruchtwasser. Außerdem untersuchten wir die Genexpressionen steroidogener Enzyme und die DNA-Methylierung von Aromatase-Promotoren in fötalen Gehirnen als möglichen molekularen Mechanismus zur Regulierung der Testosteron-Expression.

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Ergebnisse

Wir zeigen, dass DVD-Mangel den Testosteronspiegel im mütterlichen Blut erhöht. Wir zeigen auch erhöhte Spiegel von Testosteron und Androstendion im Fruchtwasser weiblicher, aber nicht männlicher Föten mit DVD-Mangel. Die Testosteronspiegel waren auch in männlichen Gehirnen mit DVD-Mangel erhöht. Vitamin D reguliert, wie andere steroidverwandte Hormone, die Genexpression über Methylierung. Daher untersuchten wir, ob die signifikante Erhöhung des Testosterons in männlichen Gehirnen auf einen solchen potenziellen Gen-Silencing-Mechanismus zurückzuführen ist. Wir zeigen, dass der Promotor der Aromatase im Vergleich zu männlichen Kontrollen hyper-methyliert war.

Grenzwerte

Eine Reduktion der Aromatase könnte neben einem Testosteronüberschuss auch zu einer Reduktion von Östradiol führen, was hier nicht untersucht wurde.

Schlussfolgerungen

Diese Studie ist die erste, die zeigt, wie ein epidemiologisch etablierter Umwelt-Risikofaktor für ASD selektiv das Testosteron in männlichen embryonalen Gehirnen erhöhen kann. Diese Ergebnisse liefern weitere mechanistische Unterstützung für die pränatale Sexualsteroid-Theorie der ASD.

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