Les troubles héréditaires peuvent survenir lorsque les chromosomes se comportent anormalement pendant la méiose. Les troubles chromosomiques peuvent être divisés en deux catégories : les anomalies dans le nombre de chromosomes et les réarrangements structurels chromosomiques.

Parce que même de petits segments de chromosomes peuvent recouvrir de nombreux gènes, les troubles chromosomiques sont typiquement dramatiques et souvent mortels.

Identification des chromosomes

L'isolement et l'observation microscopique des chromosomes constituent la base de la cytogénétique et la principale méthode par laquelle les cliniciens détectent les anomalies chromosomiques chez l'homme. Un caryotype est le nombre et l'apparence des chromosomes, et comprend leur longueur, leur forme en bandes et leur position au centre. Pour obtenir une vue du caryotype d'un individu, les cytologues photographient les chromosomes, puis coupent et collent chaque chromosome dans un tableau, ou caryogramme, également appelé idéogramme.

Ce caryotype est celui d'une femme humaine. Notez que les chromosomes homologues ont la même taille, les mêmes positions de centromère et les mêmes bandes. Un homme aurait une paire de chromosomes XY au lieu de la paire XX indiquée. (crédit : Andreas Blozer et al)

Dans une espèce donnée, les chromosomes peuvent être identifiés par leur nombre, leur taille, la position du centromère et le dessin de leurs bandes. Dans un caryotype humain, les autosomes ou "chromosomes du corps" (tous les chromosomes non sexuels) sont généralement organisés par ordre de taille, du plus grand (chromosome 1) au plus petit (chromosome 22). (Les chromosomes X et Y, la 23e paire, ne sont pas des autosomes.) Cependant, le chromosome 21 est en fait plus court que le chromosome 22. Cela a été découvert après que le syndrome de Down ait été nommé trisomie 21, ce qui montre que cette maladie résulte de la possession d'un chromosome 21 supplémentaire (trois au total). Ne voulant pas changer le nom de cette maladie, les scientifiques ont conservé le système de numérotation original. Les "bras" chromosomiques dépassant de chaque extrémité du centromère peuvent être désignés comme courts ou longs, selon leur longueur relative. Le bras court est abrégé p (pour "petite"), tandis que le bras long est abrégé q (parce qu'il suit "p" alphabétiquement). Chaque bras est ensuite subdivisé et désigné par un numéro. Par exemple, le locus 3 sur le bras court du chromosome 21 est désigné par 21p3. Grâce à ce système de dénomination, les localisations sur les chromosomes peuvent être décrites de manière cohérente dans la littérature scientifique.

Les généticiens utilisent des caryogrammes pour identifier les chromosomes

Aberrations Bien que Mendel soit considéré comme le "père de la génétique moderne", il a réalisé ses expériences avec aucun des outils que les généticiens d'aujourd'hui utilisent couramment. Une technique cytologique aussi puissante est le caryotypage, une méthode qui permet d'identifier des traits caractérisés par des anomalies chromosomiques à partir d'une seule cellule. Pour observer le caryotype d'un individu, les cellules d'une personne (comme les globules blancs) sont d'abord prélevées à partir d'un échantillon de sang ou d'un autre tissu. En laboratoire, les cellules isolées sont stimulées pour qu'elles commencent à se diviser activement. Un produit chimique appelé colchicine est ensuite appliqué aux cellules pour arrêter les chromosomes condensés en métaphase. On fait ensuite gonfler les cellules à l'aide d'une solution hypotonique pour que les chromosomes s'écartent. Enfin, l'échantillon est conservé dans un fixateur et appliqué sur une lame. Le généticien colore ensuite les chromosomes avec l'un des nombreux colorants pour mieux visualiser les bandes distinctes et reproductibles de chaque paire de chromosomes. Après la coloration, les chromosomes sont visualisés par microscopie en champ clair. La coloration Giemsa est un choix de coloration courant. La coloration Giemsa donne environ 400 à 800 bandes (d'ADN étroitement enroulé et de protéines condensées) disposées le long des 23 paires de chromosomes ; un généticien expérimenté peut identifier chaque bande. Un généticien expérimenté peut identifier chaque bande. En plus des bandes, les chromosomes sont également identifiés en fonction de leur taille et de leur emplacement au centre. Pour obtenir la représentation classique du caryotype dans lequel les paires homologues de chromosomes sont alignées dans l'ordre numérique du plus long au plus court, le généticien obtient une image numérique, identifie chaque chromosome et dispose manuellement les chromosomes selon ce modèle. À la base, le caryogramme peut révéler des anomalies génétiques dans lesquelles un individu a trop ou trop peu de chromosomes par cellule. Citons par exemple le syndrome de Down, qui est identifié par une troisième copie du chromosome 21, et le syndrome de Turner, qui se caractérise par la présence d'un seul chromosome X chez les femmes au lieu des deux chromosomes normaux. Les généticiens peuvent également identifier des délétions ou des insertions importantes d'ADN. Par exemple, le syndrome de Jacobsen - qui implique des traits faciaux distinctifs ainsi que des défauts cardiaques et hémorragiques - est identifié par une délétion sur le chromosome 11. Enfin, le caryotype peut mettre en évidence des translocations, qui se produisent lorsqu'un segment de matériel génétique se sépare d'un chromosome et se rattache à un autre chromosome ou à une autre partie du même chromosome. Du vivant de Mendel, l'héritage était un concept abstrait qui ne pouvait être déduit qu'en effectuant des croisements et en observant les traits exprimés par la progéniture. En observant un caryogramme, les généticiens d'aujourd'hui peuvent en fait visualiser la composition chromosomique d'un individu pour confirmer ou prédire des anomalies génétiques dans la progéniture, même avant la naissance.

Nombre anormal de chromosomes

De tous les troubles chromosomiques, les anomalies du nombre de chromosomes sont les plus évidentes à identifier à partir d'un caryogramme. Les troubles du nombre de chromosomes comprennent la duplication ou la perte de chromosomes entiers, ainsi que les changements dans le nombre d'ensembles complets de chromosomes. Ils sont causés par la non-disjonction, qui se produit lorsque des paires de chromosomes homologues ou de chromatides sœurs ne parviennent pas à se séparer pendant la méiose. Une synapse mal alignée ou incomplète, ou un dysfonctionnement de l'appareil fusiforme qui facilite la migration des chromosomes, peut provoquer une nondisjonction. Le risque de nondisjonction augmente avec l'âge des parents.

La nondisjonction peut se produire lors de la méiose I ou II, avec des résultats différents. Si les chromosomes homologues ne se séparent pas pendant la méiose I, il en résulte deux gamètes dépourvus de ce chromosome particulier et deux gamètes avec deux copies du chromosome. Si les chromatides sœurs ne se séparent pas pendant la méiose II, le résultat est un gamète dépourvu de ce chromosome, deux gamètes normaux avec une copie du chromosome et un gamète avec deux copies du chromosome.

La non-disjonction se produit lorsque les chromosomes homologues ou les chromatides sœurs ne se séparent pas pendant la méiose, ce qui entraîne un nombre anormal de chromosomes. La non disjonction peut se produire lors de la méiose I ou II.

Aneuploïdie

Un individu possédant le nombre approprié de chromosomes pour son espèce est appelé euploïde ; chez l'homme, l'euploïdie correspond à 22 paires d'autosomes et à une paire de chromosomes sexuels. Un individu présentant une erreur dans le nombre de chromosomes est décrit comme aneuploïde, terme qui inclut la monosomie (perte d'un chromosome) ou la trisomie (gain d'un chromosome étranger). Les zygotes humains monosomiques auxquels il manque une copie d'un autosome ne parviennent invariablement pas à se développer jusqu'à la naissance parce qu'ils sont dépourvus de gènes essentiels. Cela souligne l'importance du "dosage des gènes" chez l'homme. La plupart des trisomies autosomiques ne se développent pas non plus à la naissance ; cependant, les duplications de certains des plus petits chromosomes (13, 15, 18, 21 ou 22) peuvent donner naissance à des descendants qui survivent de plusieurs semaines à plusieurs années. Les individus trisomiques souffrent d'un autre type de déséquilibre génétique : un excès de dose de gènes. Les individus possédant un chromosome supplémentaire peuvent synthétiser une abondance de produits géniques codés par ce chromosome. Cette dose supplémentaire (150 %) de gènes spécifiques peut entraîner un certain nombre de problèmes fonctionnels et empêche souvent le développement. La trisomie la plus courante parmi les naissances viables est celle du chromosome 21, qui correspond au syndrome de Down. Les personnes atteintes de cette maladie héréditaire se caractérisent par une petite taille et des doigts rabougris, des distinctions faciales qui comprennent un crâne large et une grande langue, et des retards de développement importants. L'incidence du syndrome de Down est corrélée à l'âge maternel ; les femmes plus âgées sont plus susceptibles de tomber enceintes de fœtus porteurs du génotype de la trisomie 21.

 

L'incidence d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 augmente considérablement avec l'âge de la mère.

Polyploïdie

Un individu ayant plus que le nombre correct de jeux de chromosomes (deux pour les espèces diploïdes) est appelé polyploïde. Par exemple, la fécondation d'un ovule diploïde anormal avec un spermatozoïde haploïde normal produirait un zygote triploïde. Les animaux polyploïdes sont extrêmement rares, avec seulement quelques exemples parmi les vers plats, les crustacés, les amphibiens, les poissons et les lézards. Les animaux polyploïdes sont stériles car la méiose ne peut pas se dérouler normalement et produit plutôt des cellules filles aneuploïdes qui ne peuvent pas donner de zygotes viables. Rarement, les animaux polyploïdes peuvent se reproduire de manière asexuée par haplodiploïdie, dans laquelle un œuf non fécondé se divise mitotiquement pour produire une progéniture. En revanche, la polyploïdie est très courante dans le règne végétal, et les plantes polyploïdes ont tendance à être plus grandes et plus robustes que les euploïdes de leur espèce. 

 

Comme de nombreuses plantes polyploïdes, cette hémérocalle orange triploïde (Hemerocallis fulva) est particulièrement grande et robuste, et porte des fleurs dont le nombre de pétales est trois fois plus élevé que celui de ses homologues diploïdes. (crédit : Steve Karg)

Nondisjonction des chromosomes sexuels chez l'homme

Les humains présentent des effets délétères spectaculaires avec les trisomies et monosomies autosomiques. Par conséquent, il peut sembler contre-intuitif que les hommes et les femmes puissent fonctionner normalement, même s'ils sont porteurs de nombres différents du chromosome X. Plutôt qu'un gain ou une perte d'autosomes, les variations du nombre de chromosomes sexuels sont associées à des effets relativement bénins. Cela s'explique en partie par un processus moléculaire appelé inactivation de l'X. Au début du développement, lorsque les embryons féminins de mammifères ne sont constitués que de quelques milliers de cellules (par rapport à des billions chez le nouveau-né), un chromosome X dans chaque cellule est inactivé en se condensant étroitement en une structure quiescente (dormante) appelée corps de Barr. La probabilité qu'un chromosome X (dérivé de la mère ou du père) soit inactivé dans chaque cellule est aléatoire, mais une fois que l'inactivation se produit, toutes les cellules dérivées de celui-ci auront le même chromosome X inactif ou corps de Barr. Par ce processus, les femmes compensent leur double dose génétique de chromosome X. Chez les chats dits "à écaille de tortue", l'inactivation embryonnaire du chromosome X est observée sous la forme d'une panachure de la couleur. Les femelles qui sont hétérozygotes pour un gène de couleur de pelage lié à l'X exprimeront l'une des deux couleurs de pelage différentes sur différentes régions de leur corps, correspondant au chromosome X qui est inactivé dans la cellule embryonnaire progénitrice de cette région.

Chez les chats, le gène de la couleur du pelage est situé sur le chromosome X. Au cours du développement embryonnaire des chattes, l'un des deux chromosomes X est inactivé de manière aléatoire dans chaque cellule, ce qui donne un dessin en écaille de tortue si le chat possède deux allèles différents pour la couleur du pelage. Les chats mâles, qui n'ont qu'un seul chromosome X, ne présentent jamais une couleur de pelage en écaille de tortue. (crédit : Michael Bodega)

Un individu porteur d'un nombre anormal de chromosomes X inactivera tous ses chromosomes X sauf un dans chacune de ses cellules. Cependant, même les chromosomes X inactivés continuent d'exprimer quelques gènes, et les chromosomes X doivent être réactivés pour la bonne maturation des ovaires féminins. Par conséquent, les anomalies du chromosome X sont généralement associées à de légers défauts mentaux et physiques, ainsi qu'à la stérilité. Si le chromosome X est totalement absent, l'individu ne se développera pas in utero.

Plusieurs erreurs dans le nombre de chromosomes sexuels ont été caractérisées. Les individus possédant trois chromosomes X, appelés triploX, sont phénotypiquement féminins mais expriment des retards de développement et une fertilité réduite. Le génotype XXY, qui correspond à un type de syndrome de Klinefelter, correspond à des individus phénotypiquement masculins avec de petits testicules, des seins volumineux et une pilosité corporelle réduite. Il existe des types plus complexes de syndrome de Klinefelter, dans lesquels l'individu possède jusqu'à cinq chromosomes X. Dans tous les types, chaque chromosome X, sauf un, est inactivé pour compenser l'excès de dosage génétique. Cela peut être vu comme plusieurs corps Barr dans chaque noyau cellulaire. Le syndrome de Turner, caractérisé comme un génotype X0 (c'est-à-dire un seul chromosome sexuel), correspond à un individu phénotypiquement féminin avec une petite taille, une peau palmée dans la région du cou, des déficiences auditives et cardiaques, et la stérilité.

Duplications et délétions

En plus de la perte ou du gain d'un chromosome entier, un segment chromosomique peut être dupliqué ou perdu. Les duplications et les délétions produisent souvent une progéniture qui survit mais présente des anomalies physiques et mentales. Les segments chromosomiques dupliqués peuvent fusionner avec des chromosomes existants ou être libres dans le noyau. Le cri-du-chat (du français "cri du chat") est un syndrome associé à des anomalies du système nerveux et à des caractéristiques physiques identifiables qui résultent d'une délétion de la majeure partie du 5p (le petit bras du chromosome 5). Les nourrissons atteints de ce génotype émettent un cri aigu caractéristique sur lequel le nom du trouble est basé.

Cet individu atteint du syndrome du cri-du-chat est présenté à deux, quatre, neuf et douze ans. (crédit : Paola Cerruti Mainardi)

Réarrangements structurels chromosomiques

Les cytologues ont caractérisé de nombreux réarrangements structurels dans les chromosomes, mais les inversions et les translocations chromosomiques sont les plus courantes. Les deux sont identifiées pendant la méiose par l'appariement adaptatif des chromosomes réarrangés avec leurs anciens homologues afin de maintenir un alignement approprié des gènes. Si les gènes portés par deux homologues ne sont pas orientés correctement, un événement de recombinaison pourrait entraîner la perte de gènes d'un chromosome et le gain de gènes de l'autre. Cela produirait des gamètes aneuploïdes.

Inversions de chromosomes

Une inversion chromosomique est le détachement, la rotation à 180° et la réinsertion d'une partie d'un chromosome. Les inversions peuvent se produire dans la nature par suite d'un cisaillement mécanique ou de l'action d'éléments transposables (séquences d'ADN spéciales capables de faciliter le réarrangement des segments de chromosomes à l'aide d'enzymes qui coupent et collent les séquences d'ADN). À moins qu'elles ne perturbent la séquence d'un gène, les inversions ne font que modifier l'orientation des gènes et sont susceptibles d'avoir des effets plus légers que les erreurs aneuploïdes. Cependant, une orientation des gènes modifiée peut entraîner des changements fonctionnels car les régulateurs de l'expression des gènes pourraient être déplacés par rapport à leurs cibles, ce qui entraînerait des niveaux aberrants de produits géniques.

Une inversion peut être péricentrique et inclure le centromère, ou paracentrique et se produire en dehors du centromère. Une inversion péricentrique asymétrique par rapport au centromère peut modifier la longueur relative des bras chromosomiques, rendant ces inversions facilement identifiables.

Les inversions péricentriques incluent le centromère, et les inversions paracentriques n'en font pas partie. Une inversion péricentrique peut modifier la longueur relative des bras chromosomiques ; une inversion paracentrique ne le peut pas.

Lorsqu'un chromosome homologue subit une inversion mais que l'autre ne le fait pas, l'individu est décrit comme un hétérozygote d'inversion. Pour maintenir la synapse point par point pendant la méiose, un homologue doit former une boucle, et l'autre homologue doit se mouler autour. Bien que cette topologie puisse garantir que les gènes sont correctement alignés, elle force également les homologues à s'étirer et peut être associée à des régions de synapses imprécises.

Lorsqu'un chromosome subit une inversion mais pas l'autre, un chromosome doit former une boucle inversée pour conserver l'interaction point par point pendant la synapse. Cet appariement d'inversion est essentiel pour maintenir l'alignement des gènes pendant la méiose et pour permettre la recombinaison.

L'inversion du chromosome 18

Tous les réarrangements structurels des chromosomes ne produisent pas des individus non viables, déficients ou stériles. Dans de rares cas, un tel changement peut entraîner l'évolution d'une nouvelle espèce. En fait, une inversion péricentrique du chromosome 18 semble avoir contribué à l'évolution de l'homme. Cette inversion n'est pas présente chez nos parents génétiques les plus proches, les chimpanzés. Les humains et les chimpanzés diffèrent cytogénétiquement par des inversions péricentriques sur plusieurs chromosomes et par la fusion de deux chromosomes séparés chez les chimpanzés qui correspondent au chromosome deux chez les humains. On pense que l'inversion péricentrique du chromosome 18 s'est produite chez les premiers humains suite à leur divergence d'un ancêtre commun avec les chimpanzés il y a environ cinq millions d'années. Les chercheurs qui ont caractérisé cette inversion ont suggéré qu'environ 19 000 bases nucléotidiques ont été dupliquées sur le 18p, et que la région dupliquée s'est inversée et réintégrée sur le chromosome 18 d'un humain ancestral. Une comparaison des gènes de l'homme et du chimpanzé dans la région de cette inversion indique que deux gènes-ROCK1 et USP14-qui sont adjacents sur le chromosome 17 du chimpanzé (qui correspond au chromosome 18 de l'homme) sont positionnés plus loin sur le chromosome 18 de l'homme. Cela suggère qu'un des points de rupture de l'inversion s'est produit entre ces deux gènes. Il est intéressant de noter que les humains et les chimpanzés expriment l'USP14 à des niveaux distincts dans des types de cellules spécifiques, y compris les cellules corticales et les fibroblastes. Peut-être que l'inversion du chromosome 18 chez un humain ancestral a repositionné des gènes spécifiques et réinitialisé leurs niveaux d'expression de manière utile. Comme ROCK1 et USP14 codent tous deux des enzymes cellulaires, un changement de leur expression pourrait modifier la fonction cellulaire. On ne sait pas comment cette inversion a contribué à l'évolution des hominidés, mais elle semble être un facteur significatif de la divergence des humains par rapport aux autres primates.

Translocations

Une translocation se produit lorsqu'un segment d'un chromosome se dissocie et se rattache à un autre chromosome non-homologue. Les translocations peuvent être bénignes ou avoir des effets dévastateurs selon la façon dont les positions des gènes sont modifiées par rapport aux séquences régulatrices. Les translocations réciproques résultent de l'échange de segments de chromosomes entre deux chromosomes non-homologues, de sorte qu'il n'y a ni gain ni perte d'information génétique.

Une translocation réciproque se produit lorsqu'un segment d'ADN est transféré d'un chromosome à un autre chromosome non-homologue. (crédit : modification des travaux par la National Human Genome Research/USA)

D'après Chromosomal Basis of Inherited Disorders