Le système immunitaire comprend à la fois des réponses immunitaires innées et adaptatives ou aquises.

L'immunité innée se produit naturellement en raison de facteurs génétiques ou de la physiologie ; elle n'est pas induite par une infection ou une vaccination, mais s'efforce de réduire la charge de travail de la réponse immunitaire adaptative. Les niveaux inné et adaptatif de la réponse immunitaire impliquent tous deux des protéines sécrétées, une signalisation médiée par un récepteur et une communication complexe de cellule à cellule. Le système immunitaire inné s'est développé au début de l'évolution animale, il y a environ un milliard d'années, comme une réponse essentielle à l'infection. L'immunité innée a un nombre limité de cibles spécifiques : toute menace pathogène déclenche une séquence cohérente d'événements qui peut identifier le type d'agent pathogène et soit éliminer l'infection de manière indépendante, soit mobiliser une réponse immunitaire adaptative hautement spécialisée. Par exemple, les larmes et les sécrétions de mucus contiennent des facteurs microbicides.

Barrières physiques et chimiques

Avant que les facteurs immunitaires ne soient déclenchés, la peau fonctionne comme une barrière continue et infranchissable contre les agents pathogènes potentiellement infectieux. Les agents pathogènes sont tués ou inactivés sur la peau par la dessiccation (assèchement) et par l'acidité de la peau. En outre, les micro-organismes bénéfiques qui coexistent sur la peau entrent en compétition avec les agents pathogènes envahissants, empêchant ainsi l'infection. Les régions du corps qui ne sont pas protégées par la peau (comme les yeux et les muqueuses) disposent d'autres méthodes de défense, comme les larmes et les sécrétions de mucus qui piègent et rincent les agents pathogènes, et les cils dans les voies nasales et les voies respiratoires qui poussent le mucus contenant les agents pathogènes hors du corps. D'autres défenses sont présentes dans tout le corps, comme le faible pH de l'estomac (qui inhibe la croissance des agents pathogènes), les protéines sanguines qui se lient et perturbent les membranes des cellules bactériennes, et le processus de miction (qui chasse les agents pathogènes des voies urinaires).

Malgré ces barrières, les agents pathogènes peuvent pénétrer dans l'organisme par des abrasions ou des perforations de la peau, ou en s'accumulant en grand nombre sur les surfaces muqueuses qui surmontent le mucus ou les cils. Certains agents pathogènes ont développé des mécanismes spécifiques qui leur permettent de surmonter les barrières physiques et chimiques. Lorsque des agents pathogènes pénètrent dans l'organisme, le système immunitaire inné réagit par une inflammation, l'engloutissement des agents pathogènes et la sécrétion de facteurs immunitaires et de protéines.

Reconnaissance des agents pathogènes

Une infection peut être intracellulaire ou extracellulaire, selon l'agent pathogène. Tous les virus infectent des cellules et se répliquent à l'intérieur de ces cellules (de manière intracellulaire), tandis que les bactéries et autres parasites peuvent se répliquer de manière intracellulaire ou extracellulaire, selon l'espèce. Le système immunitaire inné doit réagir en conséquence : en identifiant l'agent pathogène extracellulaire et/ou en identifiant les cellules hôtes qui ont déjà été infectées. Lorsqu'un agent pathogène pénètre dans l'organisme, les cellules du sang et de la lymphe détectent les motifs moléculaires spécifiques associés à l'agent pathogène (PAMP) à la surface de ce dernier. Les PAMP sont des "signatures" d'hydrates de carbone, de polypeptides et d'acides nucléiques qui sont exprimées par des virus, des bactéries et des parasites, mais qui diffèrent des molécules des cellules hôtes. Le système immunitaire possède des cellules spécifiques, décrites dans les deux figures suivantes, avec des récepteurs qui reconnaissent ces PAMP. Un macrophage est une grande cellule phagocytaire qui engloutit les particules étrangères et les agents pathogènes. Les macrophages reconnaissent les PAMP par l'intermédiaire de récepteurs complémentaires de reconnaissance de formes (PRR). Les PRR sont des molécules sur les macrophages et les cellules dendritiques qui sont en contact avec l'environnement extérieur. Un monocyte est un type de globule blanc qui circule dans le sang et la lymphe et se différencie en macrophages après avoir pénétré dans un tissu infecté. Les cellules dendritiques se lient aux signatures moléculaires des agents pathogènes et favorisent l'engouffrement et la destruction des agents pathogènes. Les récepteurs de type Toll (TLR) sont un type de PRR qui reconnaît les molécules qui sont partagées par les pathogènes mais qui se distinguent des molécules de l'hôte). Les TLR sont présents chez les invertébrés ainsi que chez les vertébrés et semblent être l'un des plus anciens composants du système immunitaire. Les TLR ont également été identifiées dans le système nerveux des mammifères.

Les caractéristiques et la localisation des cellules impliquées dans le système immunitaire inné sont décrites. (crédit : modification des travaux par le NIH)

Les cellules du sang comprennent (1) les monocytes, (2) les lymphocytes, (3) les neutrophiles, (4) les globules rouges et (5) les plaquettes. Notez les morphologies très similaires des leucocytes (1, 2, 3). (crédit : modification des travaux de Bruce Wetzel, Harry Schaefer, NCI ; données de Matt Russell sur les barres d'échelle)

Effets de la libération de cytokines

La liaison des PRR avec les PAMP déclenche la libération de cytokines, qui signalent la présence d'un agent pathogène et la nécessité de le détruire en même temps que les cellules infectées. Une cytokine est un messager chimique qui régule la différenciation des cellules (forme et fonction), leur prolifération (production) et l'expression des gènes pour affecter les réponses immunitaires. Il existe au moins 40 types de cytokines chez l'homme, qui diffèrent par le type de cellule qui les produit, le type de cellule qui y répond et les changements qu'elles produisent. Un type de cytokine, l'interféron, est illustré dans la figure ci-dessous.

Une sous-classe de cytokines est l'interleukine (IL), ainsi nommée parce qu'elle sert de médiateur dans les interactions entre les leucocytes (globules blancs). Les interleukines sont impliquées dans le pontage des réponses immunitaires innées et adaptatives. En plus d'être libérées par les cellules après la reconnaissance du PAMP, les cytokines sont libérées par les cellules infectées qui se lient aux cellules non infectées voisines et incitent ces dernières à libérer des cytokines, ce qui entraîne une explosion de cytokines.

Une deuxième catégorie de cytokines à action précoce est celle des interférons, qui sont libérés par les cellules infectées pour avertir les cellules non infectées voisines. L'une des fonctions d'un interféron est d'inhiber la réplication virale. Ils ont également d'autres fonctions importantes, telles que la surveillance des tumeurs. Les interférons agissent en signalant aux cellules voisines non infectées de détruire l'ARN et de réduire la synthèse des protéines, en signalant aux cellules infectées voisines de subir l'apoptose (mort cellulaire programmée) et en activant les cellules immunitaires.

En réponse aux interférons, les cellules non infectées modifient leur expression génétique, ce qui augmente la résistance des cellules à l'infection. L'un des effets de l'expression génique induite par les interférons est une forte réduction de la synthèse des protéines cellulaires. Les cellules infectées par un virus produisent davantage de virus en synthétisant de grandes quantités de protéines virales. Ainsi, en réduisant la synthèse des protéines, une cellule devient résistante à l'infection virale.

Les interférons sont des cytokines qui sont libérées par une cellule infectée par un virus. La réponse des cellules voisines à l'interféron contribue à endiguer l'infection.

Phagocytose et inflammation

Les premières cytokines produites sont pro-inflammatoires, c'est-à-dire qu'elles favorisent l'inflammation, la rougeur localisée, le gonflement, la chaleur et la douleur qui résultent du mouvement des leucocytes et du liquide à travers des capillaires de plus en plus perméables vers un site d'infection. La population de leucocytes qui arrive à un site d'infection dépend de la nature de l'agent pathogène infectant. Les macrophages et les cellules dendritiques engloutissent les agents pathogènes et les débris cellulaires par phagocytose. Un neutrophile est également un leucocyte phagocytaire qui engloutit et digère les agents pathogènes. Les neutrophiles, illustrés dans une figure précédente, sont les leucocytes les plus abondants du système immunitaire. Les neutrophiles ont un noyau de deux à cinq lobes, et ils contiennent des organites, appelés lysosomes, qui digèrent les pathogènes engloutis. Un éosinophile est un leucocyte qui travaille avec d'autres éosinophiles pour entourer un parasite ; il est impliqué dans la réponse allergique et dans la protection contre les helminthes (vers parasites).

Les neutrophiles et les éosinophiles sont des leucocytes particulièrement importants qui engloutissent les grands pathogènes, tels que les bactéries et les champignons. Un mastocyte est un leucocyte qui produit des molécules inflammatoires, telles que l'histamine, en réponse à de grands pathogènes. Un basophile est un leucocyte qui, comme un neutrophile, libère des substances chimiques pour stimuler la réponse inflammatoire, comme l'illustre la figure ci-dessous. Les basophiles sont également impliqués dans les réactions d'allergie et d'hypersensibilité et induisent des types spécifiques de réponses inflammatoires. Les éosinophiles et les basophiles produisent des médiateurs inflammatoires supplémentaires pour recruter davantage de leucocytes.

Une réponse immunitaire hypersensible à des antigènes inoffensifs, comme dans le pollen, implique souvent la libération d'histamine par les basophiles et les mastocytes.

En réponse à une coupure, les mastocytes sécrètent des histamines qui provoquent la dilatation des capillaires voisins. Les neutrophiles et les monocytes quittent les capillaires. Les monocytes se transforment en macrophages. Les neutrophiles, les cellules dendritiques et les macrophages libèrent des substances chimiques pour stimuler la réponse inflammatoire. Les neutrophiles et les macrophages consomment également les bactéries envahissantes par phagocytose.

Les cytokines envoient également un feedback aux cellules du système nerveux pour provoquer les symptômes généraux de la maladie, qui comprennent la léthargie, les douleurs musculaires et les nausées. Ces effets peuvent avoir évolué parce que les symptômes encouragent l'individu à se reposer et l'empêchent de propager l'infection à d'autres personnes. Les cytokines augmentent également la température centrale du corps, provoquant une fièvre, qui amène le foie à retenir le fer dans le sang. Sans fer, certains agents pathogènes, comme certaines bactéries, sont incapables de se répliquer ; c'est ce qu'on appelle l'immunité nutritionnelle.

Les cellules tueuses naturelles

Les lymphocytes sont des leucocytes qui sont histologiquement identifiables par leurs noyaux de grande taille et de couleur sombre ; ce sont de petites cellules avec très peu de cytoplasme, comme le montre la figure ci-dessous. Les cellules infectées sont identifiées et détruites par des cellules tueuses naturelles (NK), des lymphocytes qui peuvent tuer les cellules infectées par des virus ou des cellules tumorales (cellules anormales qui se divisent de manière incontrôlée et envahissent d'autres tissus). Les cellules T et les cellules B du système immunitaire adaptatif sont également classées comme des lymphocytes. Les lymphocytes T sont des lymphocytes qui se développent dans le thymus, et les cellules B sont des lymphocytes qui se développent dans la moelle osseuse. Les cellules NK identifient les infections intracellulaires, en particulier celles dues à des virus, par l'altération de l'expression des principales molécules de la classe d'histocompatibilité (CMH) I à la surface des cellules infectées. Les molécules du CMH I sont des protéines à la surface de toutes les cellules nucléées, elles sont donc rares sur les globules rouges et les plaquettes qui sont non nucléées. La fonction des molécules du CMH I est de présenter des fragments de protéines des agents infectieux présents dans la cellule aux lymphocytes T ; les cellules saines seront ignorées, tandis que les protéines "non-soi" ou étrangères seront attaquées par le système immunitaire. Les molécules du CMH II se trouvent principalement sur les cellules contenant des antigènes ("protéines non-soi") et sur les lymphocytes. Les molécules du CMH II interagissent avec les lymphocytes T auxiliaires pour déclencher la réponse immunitaire appropriée, qui peut inclure la réponse inflammatoire.

Les lymphocytes, tels que les cellules NK, se caractérisent par leurs gros noyaux qui absorbent activement la coloration de Wright et apparaissent donc de couleur sombre au microscope.

Une cellule infectée (ou une cellule tumorale) est généralement incapable de synthétiser et de présenter correctement les molécules du CMH I. Les ressources métaboliques des cellules infectées par certains virus produisent des protéines qui interfèrent avec le traitement et/ou le trafic du CMH I vers la surface cellulaire. La réduction du CMH I sur les cellules hôtes varie d'un virus à l'autre et résulte de la production d'inhibiteurs actifs par les virus. Ce processus peut épuiser les molécules du CMH I de l'hôte à la surface de la cellule, que les cellules NK détectent comme "malsaines" ou "anormales" lors de la recherche des molécules du CMH I cellulaire. De même, l'expression génétique radicalement modifiée des cellules tumorales entraîne l'expression de molécules du CMH I extrêmement déformées ou absentes qui signalent également "malsain" ou "anormal".

Les cellules NK sont toujours actives ; une interaction avec des molécules normales et intactes du CMH I sur une cellule saine désactive la séquence de destruction, et la cellule NK passe à autre chose. Après que la cellule NK a détecté une cellule infectée ou tumorale, son cytoplasme sécrète des granules composés de perforine, une protéine destructrice qui crée un pore dans la cellule cible. Les granzymes sont libérés avec la perforine dans la synapse immunologique. Une granzyme est une protéase qui digère les protéines cellulaires et induit la cellule cible à subir une mort cellulaire programmée, ou apoptose. Les cellules phagocytaires digèrent ensuite les débris cellulaires laissés sur place. Les cellules NK patrouillent constamment dans l'organisme et constituent un mécanisme efficace pour contrôler les infections potentielles et prévenir la progression du cancer.

Complément

Un ensemble d'environ 20 types de protéines solubles, appelé système de complément, fonctionne pour détruire les agents pathogènes extracellulaires. Les cellules du foie et les macrophages synthétisent en continu les protéines du complément ; ces protéines sont abondantes dans le sérum sanguin et sont capables de répondre immédiatement aux microorganismes infectants. Le système du complément est ainsi nommé parce qu'il est complémentaire de la réponse anticorps du système immunitaire adaptatif. Les protéines du complément se lient à la surface des micro-organismes et sont particulièrement attirées par les pathogènes déjà liés par des anticorps. La liaison des protéines du complément se fait selon une séquence spécifique et hautement régulée, chaque protéine successive étant activée par un clivage et/ou des changements structurels induits par la liaison de la ou des protéines précédentes. Après la liaison des premières protéines du complément, une cascade d'événements de liaison séquentielle s'ensuit, au cours de laquelle l'agent pathogène est rapidement enrobé dans les protéines du complément.

Les protéines du complément remplissent plusieurs fonctions. Les protéines servent de marqueur pour indiquer la présence d'un agent pathogène aux cellules phagocytaires, telles que les macrophages et les cellules B, et renforcent l'engouffrement ; ce processus est appelé opsonisation. Certaines protéines du complément peuvent se combiner pour former des complexes d'attaque qui ouvrent les pores des membranes des cellules microbiennes. Ces structures détruisent les agents pathogènes en provoquant la fuite de leur contenu, comme l'illustre la figure ci-dessous.

La voie classique de la cascade du complément implique la fixation de plusieurs protéines initiales du complément à un pathogène lié à un anticorps, suivie de l'activation et de la liaison rapides de beaucoup d'autres protéines du complément et de la création de pores destructeurs dans l'enveloppe et la paroi cellulaire des cellules microbiennes. L'autre voie n'implique pas l'activation d'anticorps. Au contraire, la C3 convertase décompose spontanément le C3. Les protéines régulatrices endogènes empêchent le complexe du complément de se lier aux cellules hôtes. Les agents pathogènes dépourvus de ces protéines régulatrices sont lysés. (crédit : modification des travaux par le NIH)

D'après : Innate Immune Response