Bien avant que les chromosomes ne soient visualisés au microscope, le père de la génétique moderne, Gregor Mendel, a commencé à étudier l'hérédité en 1843. Avec l'amélioration des techniques microscopiques à la fin des années 1800, les biologistes cellulaires ont pu visualiser les structures subcellulaires avec des colorants et observer leurs actions pendant la division cellulaire et la méiose. Avec chaque division mitotique, les chromosomes se répliquent, se condensent à partir d'une masse nucléaire amorphe (sans forme constante) en corps distincts en forme de X (paires de chromatides sœurs identiques), et migrent vers des pôles cellulaires séparés.

Théorie chromosomique de l'hérédité

La spéculation selon laquelle les chromosomes pourraient être la clé de la compréhension de l'hérédité a conduit plusieurs scientifiques à examiner les publications de Mendel et à réévaluer son modèle en termes de comportement des chromosomes pendant la mitose et la méiose. En 1902, Theodor Boveri a observé que le développement embryonnaire approprié des oursins ne se produit pas à moins que les chromosomes soient présents. La même année, Walter Sutton a observé la séparation des chromosomes en cellules-filles pendant la méiose. Ensemble, ces observations ont mené à l'élaboration de la théorie chromosomique de l'héritage, qui a identifié les chromosomes comme le matériel génétique responsable de l'hérédité mendélienne.

Walter Sutton et (b) Theodor Boveri sont les auteurs de la théorie chromosomique de l'hérédité, selon laquelle les chromosomes portent l'unité de l'hérédité (gènes).

La théorie chromosomique de l'hérédité était conforme aux lois de Mendel et était appuyée par les observations suivantes :

• Pendant la méiose, les paires homologues de chromosomes migrent sous forme de structures discrètes indépendantes des autres paires de chromosomes.
• Le tri des chromosomes de chaque paire homologue en pré-gamètes semble être aléatoire.
• Chaque parent synthétise des gamètes qui ne contiennent que la moitié de leur complément chromosomique.
• Bien que les gamètes mâles et femelles (spermatozoïdes et ovules) diffèrent par leur taille et leur morphologie, ils ont le même nombre de chromosomes, ce qui suggère des contributions génétiques égales de chaque parent.
• Les chromosomes des gamètes se combinent pendant la fécondation pour produire une progéniture ayant le même nombre de chromosomes que leurs parents.

Malgré des corrélations convaincantes entre le comportement des chromosomes pendant la méiose et les lois abstraites de Mendel, la théorie chromosomique de l'hérédité a été proposée bien avant qu'il y ait des preuves directes que des traits étaient présents sur les chromosomes. Les critiques ont souligné que les individus avaient des traits de ségrégation beaucoup plus indépendants qu'ils n'avaient de chromosomes. Ce n'est qu'après plusieurs années de croisements avec la mouche des fruits, Drosophila melanogaster, que Thomas Hunt Morgan a fourni des preuves expérimentales à l'appui de la théorie chromosomique de l'hérédité.

Liens génétiques et distances

Les travaux de Mendel suggèrent que les traits sont hérités indépendamment les uns des autres. Morgan a identifié une correspondance 1:1 entre un caractère de ségrégation et le chromosome X, suggérant que la ségrégation aléatoire des chromosomes était la base physique du modèle de Mendel. Cela a également démontré que les gènes liés perturbent les résultats prévus par Mendel. Le fait que chaque chromosome puisse porter de nombreux gènes liés explique que les individus peuvent avoir beaucoup plus de traits qu'ils n'en ont de chromosomes. Cependant, les observations des chercheurs du laboratoire de Morgan ont suggéré que les allèles positionnés sur le même chromosome n'étaient pas toujours hérités ensemble. Au cours de la méiose, les gènes liés sont devenus dissociés d'une façon ou d'une autre.

Recombinaison homologue

En 1909, Frans Janssen a observé des chiasmata - le point où les chromatides sont en contact les unes avec les autres et peuvent échanger des segments avant la première division de la méiose. Il a suggéré que les allèles deviennent dissociés et que les chromosomes échangent physiquement des segments. À mesure que les chromosomes se condensaient et s'appariaient avec leurs homologues, ils semblaient interagir à des points distincts. Janssen a suggéré que ces points correspondaient à des régions dans lesquelles des segments chromosomiques étaient échangés. On sait maintenant que l'appariement et l'interaction entre les chromosomes homologues, connus sous le nom de synapses, font plus que simplement organiser les homologues pour la migration vers des cellules filles séparées. Lorsqu'ils sont synapsés, les chromosomes homologues subissent des échanges physiques réciproques à leurs bras dans un processus appelé recombinaison homologue, ou plus simplement, " cross over ".

Pour mieux comprendre le type de résultats expérimentaux que les chercheurs obtenaient à cette époque, considérons un individu hétérozygote qui a hérité des allèles maternels dominants pour deux gènes sur le même chromosome (comme AB) et deux allèles paternels récessifs pour ces mêmes gènes (comme ab). Si les gènes sont liés, on s'attendrait à ce que cette personne produise des gamètes qui sont soit AB ou ab avec un rapport de 1:1. Si les gènes ne sont pas liés, l'individu doit produire des gamètes AB, Ab, aB et ab avec des fréquences égales, selon le concept mendélien d'assortiment indépendant. Parce qu'ils correspondent à de nouvelles combinaisons d'allèles, les génotypes Ab et aB sont des types non parentaux qui résultent d'une recombinaison homologue pendant la méiose. Les types de parents sont des descendants qui présentent la même combinaison allélique que leurs parents. Morgan et ses collègues ont toutefois constaté que lorsque de tels individus hétérozygotes ont été testés sur un parent homozygote récessif (AaBb × aabb), des cas parentaux et non parentaux sont survenus. Par exemple, 950 descendants de AaBb ou aabb pourraient être récupérés, mais 50 descendants de Aabb ou aaBb seraient également obtenus. Ces résultats suggèrent que les liens sont les plus fréquents, mais qu'une minorité importante de la progéniture est le produit d'une recombinaison.

Les schémas d'hérédité des gènes non liés et liés sont montrés. En (a), deux gènes sont situés sur des chromosomes différents de sorte que l'assortiment indépendant se produit pendant la méiose. Les enfants ont une chance égale d'être du type parental (héritant de la même combinaison de caractères que les parents) ou du type non parental (héritant d'une combinaison de caractères différente de celle des parents). En (b), deux gènes sont très proches l'un de l'autre sur le même chromosome de sorte qu'il n'y a pas de croisement entre eux. Les gènes sont donc toujours hérités ensemble et tous les descendants sont de type parental. En (c), deux gènes sont éloignés l'un de l'autre sur le chromosome de sorte que le croisement se produit pendant chaque événement méiotique. La fréquence de recombinaison sera la même que si les gènes étaient sur des chromosomes séparés. (d) La fréquence réelle de recombinaison de la longueur des ailes des mouches des fruits et de la couleur du corps observée par Thomas Morgan en 1912 était de 17 %. Une fréquence de croisement entre 0 % et 50 % indique que les gènes sont sur le même chromosome et que des croisements se produisent de temps à autre.

Marqueurs génétiques des cancers

Les scientifiques ont utilisé la liaison génétique pour découvrir l'emplacement dans le génome humain de nombreux gènes qui causent des maladies. Ils localisent les gènes de la maladie en retraçant l'héritage des traits à travers des générations de familles et en créant des cartes de liaison qui mesurent la recombinaison parmi des groupes de " marqueurs " génétiques. Les deux gènes BRCA, mutations pouvant mener à des cancers du sein et de l'ovaire, ont été parmi les premiers gènes découverts par cartographie génétique. Les femmes qui ont des antécédents familiaux de ces cancers peuvent maintenant faire l'objet d'un dépistage pour déterminer si l'un de ces gènes ou les deux sont porteurs d'une mutation. Si c'est le cas, elles peuvent opter pour une ablation chirurgicale de leurs seins et de leurs ovaires. Cela diminue leurs chances d'avoir un cancer plus tard dans la vie. L'actrice Angelia Jolie a attiré l'attention du public sur ce fait lorsqu'elle a opté pour la chirurgie en 2014 et de nouveau en 2015 après que les médecins aient découvert qu'elle était porteuse d'un gène BRCA1 muté.

Cartes génétiques

Janssen n'avait pas la technologie nécessaire pour faire la démonstration du passage à niveau, de sorte qu'il s'agissait d'une idée abstraite qui n'a pas été largement acceptée. Les scientifiques pensaient que les chiasmates étaient une variation de la synapse et ne comprenaient pas comment les chromosomes pouvaient se briser et se rejoindre. Pourtant, les données indiquent clairement qu'il n'y a pas toujours eu de lien. En fin de compte, il a fallu un jeune étudiant de premier cycle et une " nuit blanche " pour élucider mathématiquement le problème des liens et de la recombinaison. En 1913, Alfred Sturtevant, un étudiant du laboratoire de Morgan, a recueilli les résultats des chercheurs du laboratoire et les a ramenés à la maison un soir pour les analyser. Le lendemain matin, il avait créé la première "carte des chromosomes", une représentation linéaire de l'ordre des gènes et de la distance relative sur un chromosome.

Cette carte génétique ordonne les gènes de la drosophile sur la base de la fréquence de recombinaison.

Comme le montre la figure précédente, en utilisant la fréquence de recombinaison pour prédire la distance génétique, l'ordre relatif des gènes sur le chromosome 2 pourrait être déduit. Les valeurs indiquées représentent les distances cartographiques en centimorgans (cM), qui correspondent aux fréquences de recombinaison (en pourcentage). Par conséquent, les gènes pour la couleur du corps et la taille des ailes étaient de 65,5 à 48,5 = 17 cM, ce qui indique que les allèles maternels et paternels de ces gènes se recombinent dans 17 % des descendants, en moyenne.

Pour construire une carte chromosomique, Sturtevant a supposé que les gènes étaient ordonnés en série sur des chromosomes filiformes. Il a également supposé que l'incidence de recombinaison entre deux chromosomes homologues pouvait se produire avec la même probabilité n'importe où sur la longueur du chromosome. En se basant sur ces hypothèses, Sturtevant a postulé que les allèles qui étaient éloignés les uns des autres sur un chromosome étaient plus susceptibles de se dissocier pendant la méiose simplement parce qu'il y avait une région plus grande sur laquelle la recombinaison pouvait se produire. Inversement, les allèles qui étaient proches les uns des autres sur le chromosome étaient susceptibles d'être héréditaires ensemble. Nombre moyen de croisements entre deux allèles, c'est-à-dire leur fréquence de recombinaison, corrélés à leur distance génétique l'un de l'autre, par rapport aux emplacements d'autres gènes sur ce chromosome. Compte tenu de l'exemple de croisement entre AaBb et aabb ci-dessus, la fréquence de recombinaison pourrait être calculée comme suit : 50/1000 = 0,05. Autrement dit, la probabilité d'un croisement entre les gènes A/a et B/b était de 0,05, soit 5 %. Un tel résultat indiquerait que les gènes étaient définitivement liés, mais qu'ils étaient suffisamment éloignés pour que des croisements se produisent parfois. Sturtevant a divisé sa carte génétique en unités cartographiques, ou centimorgans (cM), dans lesquelles une fréquence de recombinaison de 0,01 correspond à 1 cM.

En représentant les allèles sur une carte linéaire, Sturtevant a suggéré que les gènes peuvent être parfaitement liés (fréquence de recombinaison = 0) ou parfaitement dissociés (fréquence de recombinaison = 0,5) lorsque les gènes sont sur différents chromosomes ou lorsque les gènes sont séparés très éloignés sur le même chromosome. Des gènes parfaitement dissociés correspondent aux fréquences prédites par Mendel pour s'associer indépendamment dans une croix dihybride. Une fréquence de recombinaison de 0,5 indique que 50 pour cent des descendants sont des recombinants et que les autres 50 pour cent sont des types de parents. C'est-à-dire que chaque type de combinaison d'allèles est représenté avec la même fréquence. Cette représentation a permis à Sturtevant de calculer de façon additive les distances entre plusieurs gènes d'un même chromosome. Cependant, à mesure que les distances génétiques approchaient 0,50, ses prédictions sont devenues moins précises parce qu'il n'était pas clair si les gènes étaient très éloignés sur le même chromosome ou sur différents chromosomes.

En 1931, Barbara McClintock et Harriet Creighton ont démontré le croisement de chromosomes homologues dans des plants de maïs. Quelques semaines plus tard, la recombinaison homologue chez la drosophile a été démontrée au microscope par Curt Stern. Stern a observé plusieurs phénotypes liés au chromosome X qui étaient associés à une paire de chromosomes X structurellement inhabituelle et dissemblable dans laquelle un X manquait un petit segment terminal et l'autre X était fusionné à un morceau du chromosome Y. En croisant des mouches, en observant leur progéniture, puis en visualisant les chromosomes de la progéniture, Stern a démontré que chaque fois que la combinaison d'allèles de progéniture s'écartait de l'une des combinaisons parentales, il y avait un échange correspondant d'un segment du chromosome X. L'utilisation de mouches mutantes avec des chromosomes X structurellement distincts a été la clé de l'observation des produits de recombinaison car le séquençage de l'ADN et d'autres outils moléculaires n'étaient pas encore disponibles. On sait maintenant que les chromosomes homologues échangent régulièrement des segments dans la méiose en cassant et en rejoignant réciproquement leur ADN à des endroits précis.

Source : Chromosomal Theory and Genetic Linkages