La plus ancienne pathologie cérébrale liée à la maladie d’Alzheimer est la tau soluble hyperphosphorylée dans les neurones noradrénergique du locus cœruleus (LC).

Braak caractérise cinq étapes d'agrégats tau précédant les agrégats de la maladie d'Alzheimer. Les agrégats commencent chez les jeunes et persistent dans le LC tout en se propageant de là vers d'autres neurones neuromodulateurs et, plus tard, vers le cortex. Bien que les agrégats du LC apparaissent à l’âge de 40 ans, ils n’entraînent pas nécessairement une maladie d'Alzheimer avant le décès. Cependant, avec l’âge et les agrégats, de plus en plus d’individus progressent vers les stades de la maladie. Les neurones LC sont perdus tardivement, aux stades III – IV de Braak, lorsque apparaissent des déficits de mémoire. Il n’est pas clair si la protéine tau hyperphosphorylée du LC génère les modifications pathologiques et cognitives associées à la DA préclinique. Nous utilisons un modèle de rat exprimant la protéine tau humaine pseudohyperphosphorylée dans le LC pour étudier l'hypothèse selon laquelle les agrégats du LC génèrent une pathologie préclinique de la maladie d'Alzheimer.

Méthodologie

Nous avons infusé un vecteur viral adéno-associé portant un gène tau humain pseudophosphorylé en 14 sites communs dans les agrégats de LC à des rats TH-Cre âgés de 2 à 3 ou 14 à 16 mois. Nous avons utilisé la discrimination par les odeurs pour détecter le dysfonctionnement des cellules LC et nous avons évalué la perte de cellules et de fibres LC.

Résultats

Une tau humaine anormale a été exprimée dans le LC et a présenté une mauvaise localisation somatodendritique. Chez les rats perfusés à l'âge de 2 à 3 mois, 4 mois après la perfusion, une LC tau anormale avait été transférée aux neurones du raphé sérotoninergiques. Après 7 mois, l'apprentissage difficile de la discrimination par les odeurs était altéré. La déficience était associée à une densité axonale de LC réduite dans le cortex olfactif et à des récepteurs β1 adrénergiques régulés positivement. Les perfusions de LC chez des rats âgés de 14 à 16 mois ont eu des conséquences plus graves. Cinq à six mois après la perfusion, les rats étaient affaiblis même lors d'un apprentissage simple par discrimination d'odeur. Le nombre de neurones LC a été réduit. Le tau humain est apparu dans la microglie et les neurones corticaux.

Conclusions

Notre modèle animal suggère, pour la première fois, que l’hypothèse de Braak selon laquelle la maladie d'Alzheimer chez l'homme débuterait avec des stades d'agrégations est plausible. La progression de l'agrégation du LC génère ici à la fois des modifications pathologiques précliniques et un déclin cognitif. Les déficits de discrimination des odeurs sont similaires aux déficits d'identification des odeurs chez l'homme observés avec le vieillissement et la maladie d'Alzheimer préclinique. Lorsqu’elles sont initiées chez des rats âgés, les étapes de pré-agrégation progressent rapidement et entraînent la perte de cellules du LC. Ces résultats liés à l'âge sont associés à une déficience d'apprentissage grave, compatible avec un déclin de la mémoire aux stades III à IV de Braak.

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