Autismespectrumstoornis (ASD) is een groep van neurologische ontwikkelingsstoornissen die vaker voorkomen bij mannen.

De 'prenatale sekssteroïde' hypothese verbindt overmatige sekssteroïde blootstelling tijdens het foetale leven met de waargenomen gedragsverschillen bij ASS. De reden waarom de blootstelling aan sekssteroïden overmatig kan zijn, blijft echter onduidelijk. Epidemiologische studies hebben verschillende risicofactoren voor de omgeving in verband met ASS geïdentificeerd, waaronder een tekort aan ontwikkelingsvitamine D (DVD). We hebben in een diermodel aangetoond dat DVD-deficiëntie geassocieerd wordt met een hyperinflammatoire respons in placenta's van mannelijke maar niet van vrouwelijke foetussen. Vitamine D reguleert ook de expressie van verschillende steroïde enzymen in vitro. Met behulp van dit diermodel hebben we daarom onderzocht of dvd-deficiëntie leidt tot een verhoogd sex-steroïdengehalte in zowel het moeder- als het foetale compartiment.

Methods

Vrouwelijke ratten worden vanaf 6 weken voor de paring tot aan de weefselafname op embryonale dag 18 met een vitamine D-tekort gevoederd. We hebben de niveaus van testosteron, androstenedione en corticosteron in moederlijk plasma, foetale hersenen en vruchtwater onderzocht. We onderzochten verder de genexpressie van steroidogene enzymen en de DNA-methylering van aromatasepromotors in de foetale hersenen als een potentieel moleculair mechanisme dat de expressie van testosteron reguleert.

Resultaten

We laten zien dat dvd-deficiëntie het testosterongehalte in het moederlijke bloed verhoogt. We tonen ook verhoogde niveaus van testosteron en androstenedione in het vruchtwater van vrouwelijke maar niet mannelijke dvd-deficiënte foetussen. Testosteronspiegels werden ook verhoogd in de mannelijke hersenen met een dvd-deficiëntie. Vitamine D reguleert, net als andere steroïde-gerelateerde hormonen, de genexpressie via methylering. Daarom hebben we onderzocht of de significante verhoging van het testosterongehalte in de mannelijke hersenen te wijten is aan een dergelijk potentieel gen-silencing mechanisme. We laten zien dat de promotor van aromatase was hypermethyleerd in vergelijking met mannelijke controles.

Beperkingen

Een vermindering van de aromatase, naast het veroorzaken van overmatig testosteron, zou ook kunnen leiden tot een vermindering van oestradiol die hier niet is onderzocht.

Conclusies

Deze studie is de eerste om aan te tonen hoe een epidemiologisch vastgestelde omgevingsrisicofactor voor ASD selectief testosteron in mannelijke embryonale hersenen kan verhogen. Deze bevindingen bieden verdere mechanistische ondersteuning voor de prenatale geslachtssteroïdentheorie van ASD.

Lees de volledige studie