• ceux qui sont directement synthétisés par la cellule tumorale : sécrétés dans les liquides extracellulaires et dans les fluides biologiques ( sang, liquide pleural, urine .....) ou intracellulaires et analysés au sein des tissus tumoraux, ce sont des marqueurs tissulaires liés à la surexpression ou à l'absence d'expression de protéines cellulaires et ce sont des produits d'oncogènes analysés au niveau protéique ou au niveau du gène.
• les marqueurs de la réponse de l'hôte à la tumeur : ce sont des paramètres biologiques synthétisés par les tissus hôtes en réponse à la présence d'une tumeur.

Classification des principaux marqueurs

Marqueurs synthétisés par la tumeur

Antigènes oncofoetaux

Des protéines sont présentes en abondance chez le foetus et leur taux diminue fortement après la naissance. Lors de pathologies néoplasiques, elles peuvent augmenter de façon anormale chez l'adulte.

• ACE :antigène carcino-embryonnaire
• AFP : alpha foeto-protéine

Hormones

• HCG : hormone chorionique gonadotrophique
• TCT : thyrocalcitonine
• Cathécholamines
• Hormones hypophysaires ou pancréatiques

On dit d'une sécrétion qu'elle est eutopique lorsque la tumeur (hypophyse, pancréas, parathyroïde) sécrète une hormone habituellement sécrétée par le tissu sain.

On qualifie une sécrétion d'ectopique, lorsqu'une tumeur sécrète des molécules proches des hormones naturelles étant responsable de syndromes endocriniens révélateurs de la pathologie.

Dans le syndrome de Cushing , on a soit un hypercorticisme secondaire à un adénome antéhypophysaire sécrétant de l'ACTH eutopique , soit un cancer à petites cellules du poumon sécrétant de l'ACTH like de façon ectopique.

Enzymes

• PAR : Phosphatase Acide de la prostate dosée par immuno-enzymologie
• PSA : Antigène Spécifique de la Prostate , c'est une protéase intervenant dans la liquéfaction du liquide séminal
• NSE : Enolase Neurone Spécifique

Antigènes carbo hydratés

Tous sont dénommés CA ; ce sont des antigènes reconnus par des anticorps monoclonaux obtenus à partir d'immunisation de souris, directement avec des cellules tumorales ou avec des antigènes tumoraux.

Jusqu'en 1970 , on recherchait des molécules avec spécificité biologique et on vérifiait si elles étaient tumorales ou non ; aujourd'hui , on fabrique des anticorps et on recherche s'il existe des antigènes correspondants : c'est la stratégie inverse.

• CA 19-9
• CA 125
• CA 15-3

Autres

• CYFRA 21-1 : marqueur récent , fragment de cytokératine 19
• SCC : Squamous Cell Carcinoma
• TG : Thyroglobuline
• Immunoglobulines monoclonales dans les maladies de Kälher et de Waldenström.

Facteurs biochimiques accompagnant les processus malins

Marqueurs de l'inflammation : ferritine et Protéine C Réactive.

Certains cancers (sein) peuvent sécréter de la ferritine.

Marqueurs de lyse ou de nécrose cellulaire : LDH

On mesure l'augmentation de l'activité globale comme marqueur de lyse. Dans le cancer du testicule, on met en évidence une augmentation de l'isoenzyme LDH 1.

Marqueurs d'atteinte hépatique : Gamma GT

Phosphatase alcaline

Caractères analytiques des marqueurs tumoraux

Le marqueur idéal

• Son taux est indétectable chez le sujet normal
• Uniquement libéré par les cellules cancéreuses d'une tumeur spécifique
• Son taux doit augmenter avec la taille de la tumeur
• Il faudrait qu'il existe un seuil précis à partir duquel la métastase soit certaine
• L'application d'une thérapeutique efficace doit entraîner un retour à la normale de son taux
• Le taux resterait normal si la rémission était totale et en cas de rechute l'augmentation du taux serait rapide et précéderait les symptômes
• Il doit être défini biochimiquement pour le doser spécifiquement et connaître ses fonctions.

On considère deux populations :

• celle des sujets normaux
• celle des sujets porteurs de cancers

On définit , en fonction du seuil de normalité :

• Les vrais négatifs ayant des tests négatifs donc non malades.
• Les vrais positifs sont, eux, porteurs de la maladie.
• Les faux négatifs ont des tests négatifs mais sont porteurs de la maladie.
• Les faux positifs ont des tests positifs mais sont sains.

Critères de qualité

- VPP = probabilité qu'un sujet ayant la maladie ait un test positif

- VPN = probabilité qu'un sujet n'ayant pas la maladie ait un test négatif

Expression cinétique de variation du taux de marqueurs tumoraux

- Temps de doublement apparftnt des marqueurs

- Demi-vie apparente des marqueurs

Quand une tumeur se développe librement , la croissance est de type exponentiel ; l'augmentation des taux sériques du marqueur associé à la tumeur est aussi de type exponentiel. Si on trace , sur papier semi-log , le taux en fonction du temps , on définit des temps de doublement apparents.

Lorsqu'on fait une exérèse totale d'une tumeur , on note une diminution exponentielle du taux de marqueur tumoral et sur papier semi-log , on a une droite permettant de calculer la demie vie apparente du marqueur.

Utilisation de marqueurs en pratique clinique

Bases de l'utilisation

Sensibilité et spécificité des principaux marqueurs

Pour une même localisation , on peut avoir différents marqueurs avec des taux de positivité importants. (Document 5)

Taux non négligeables même à des stades locorégionaux précoces. (Doc. 6)

Donc, les marqueurs tumoraux :

• ne sont pas spécifiques d'un cancer.
• ne marquent pas spécifiquement les stades précoces.
• n'ont pas de valeur localisatrice.

Il y a donc des limitations à leur utilisation.

Marqueurs dans le dépistage

- Un marqueur tumoral ne peut être utilisé pour le dépistage de masse.

- Cet exemple montre qu'on a moins de 1% de chances qu'il y ait un cancer quand le test est positif

- Donc, quand la prévalence est faible , on ne peut utiliser cette méthode de dépistage.

- Certains marqueurs sont utilisés sans les dépistages orientés, par exemple, les cancers médullaires de la thyroïde familiaux.Là, le dosage de la TCT après stimulation par la pentagastrine, est capable de dépister les sujets à risque

Marqueurs dans le diagnostic

Ils sont utilisés exceptionnellement et toujours dans un contexte clinique ou paraclinique évocateur:

- TCT (cancer thyroïde sporadique)

- AFP (cancer testicule)

- Quand on note une augmentation du testicule , la présence de hCG et AFP signent le cancer.

- PSA : (cancer de la prostate)

-- Associé à un TR et échographie transrectale lors de cancer de la prostate.

Marqueurs dans le pronostic

Pendant le traitement

Dans le cancer de l'ovaire:

- La valeur prédictive positive du CA 125 en fin de chimiothérapie est de 100%.

Si le taux de CA 125 est élevé en fin de cycle de chimie , il est probable que la pathologie existe toujours.

- La valeur prédictive négative est de 50%

Donc: pendant et après le traitement, le marqueur a une valeur prédictive importante.

La demi-vie du marqueur peut être significative d' exérèse complète ou non.

- Dans les cancers du testicule sécrétant AFP;après exérèse, si la demie-vie d'AFP est égale à la demie-vie attendue on peut affirmer qu'il s'agit d'un stade 1 , pas de localisation loco régionale.

Marqueurs dans la surveillance