La transition épithéliale mésenchymateuse (EMT) est un processus bien caractérisé de la plasticité cellulaire pouvant impliquer un recâblage métabolique.
Dans le cancer, la TEM est associée à une progression maligne, à l'hétérogénéité de la tumeur et à la résistance au traitement. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle de la succinate déshydrogénase (SDH) en tant que régulateur clé potentiel de la TEM.
Méthodologie
Les associations entre sous-unités SDH et EMT ont été explorées dans les données d'expression génique de cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein, suivies d'études approfondies sur la suppression de la SDH en tant que médiateur potentiel de l'EMT dans des cellules en culture.
Résultats
Nous avons trouvé une association inverse globale entre EMT et la sous-unité SDH C (SDHC) lors de l'analyse de l'expression des gènes dans les tumeurs du sein. Cela était particulièrement évident dans les carcinomes de type moléculaire basal comparés aux tumeurs non basales, et un faible niveau d'expression de SDHC avait tendance à avoir un impact pronostique chez ces patients. Des études sur des cellules en culture ont révélé que le TEM était induit par l'inhibition de la SDH via l'inhibition de SDHC CRISPR / Cas9 ou par le malonate d'inhibiteur enzymatique. Inversement, la surexpression des facteurs de transcription TWIST et SNAI2 favorisant l’EMT a entraîné une diminution des taux de SDHB et de C et une réduction des taux de respiration mitochondriale liée à la SDH. Les cellules surexprimant TWIST avaient une masse mitochondriale réduite et les organites étaient plus minces et plus fragmentés que les témoins.
Conclusions
Nos résultats suggèrent que la régulation négative de la SDHC favorise la TEM et qu'elle s'accompagne d'un remodelage structurel des organites mitochondriaux. Cela peut conférer des avantages en termes de survie lors d’une exposition à un microenvironnement hostile, notamment un stress oxydatif et une hypoxie au cours de la progression du cancer.
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