Comparés aux carcinomes spinocellulaires de la tête et du cou HPV négatifs (HNSCC), les HNSCC positifs pour HPV sont associés à un pronostic favorable, en partie en raison de leur meilleure sensibilité au traitement.
Les mutations inactivantes de NSD1 se sont révélées être un biomarqueur pronostique favorable dans les cancers du larynx. Ici, nous caractérisons les mutations NSD1 de la cohorte HNSCC élargie du Cancer Genome Atlas (TCGA) (n = 522) et examinons leurs implications pronostiques en fonction du statut HPV de la tumeur. Nous commençons également à examiner si NSD1 régule la réponse aux médicaments à base de platine et à d'autres agents endommageant l'ADN.
Méthodologie
Les échantillons de TCN HNSCC ont été séparés par mutations HPV et NSD1 en utilisant cBioPortal et la survie du patient a été déterminée. La pathogénicité des mutations a été prédite à l'aide de l'UMD-Predictor. Les lignées de cellules appauvries en NSD1 ont été établies par transfection avec un contrôle ou des ARNsh contre NSD1, suivie d'une sélection à la puromycine et confirmées par qRT-PCR. La sensibilité des cellules aux agents endommageant l'ADN a été évaluée à l'aide de tests de prolifération à court terme et de survie clonogénique à long terme.
Résultats
Parmi 457 tumeurs HPV (-), 13% contenaient des altérations du gène NSD1. La majorité (61,3%) des altérations du gène NSD1 dans les échantillons de HPV (-) étaient des mutations tronquées à l'intérieur ou avant le domaine enzymatique SET. Les modifications restantes comprenaient des délétions de gènes homozygotes (6,7%), des mutations de points faux-sens (30,7%) et des délétions d'inframe (1,3%). UMD-Predictor a classé 18 des 23 mutations de point d’esprit faux-sens dans la catégorie pathogène. Pour HPV (+) HNSCC (n = 65), 6 mutations de NSD1, comprenant deux mutations tronquantes (33%) et 4 mutations de sens faux-sens (66%), ont été identifiées. UMD-Predictor a prédit que trois des quatre mutations du faux sens étaient pathogènes ou probablement pathogènes. L'analyse de survie de Kaplan-Meier a révélé une amélioration significative de la survie des patients HPN (-) HNSCC dont les tumeurs étaient porteurs d'altérations du gène NSD1, par rapport aux patients atteints de tumeurs NSD1 de type sauvage. Il est intéressant de noter que l’effet sur la survie des mutations du NSD1 observé dans les HNSCC HPV négatifs a été inversé dans les tumeurs HPV (+). La prolifération et la survie clonogénique de deux lignées cellulaires HPV (-) exprimant de manière stable des shRNAs de contrôle ou de NSD1 ont montré que les cellules appauvries en NSD1 étaient plus sensibles au cisplatine et au carboplatine, mais non aux autres médicaments endommageant l'ADN.
Conclusions
Les altérations génétiques dans NSD1 sont susceptibles de constituer de nouveaux biomarqueurs pronostiques dans les cancers de la tête et du cou causés par le VPH (-). Les mutations de NSD1 dans les cancers HPV (+) peuvent également jouer un rôle pronostique, bien que cet effet doive être examiné dans une cohorte plus large. La régulation négative de NSD1 entraîne une amélioration de la sensibilité au cisplatine et au carboplatine, mais pas aux autres agents endommageant l'ADN, dans les cellules épithéliales. Une sensibilité accrue aux agents de chimiothérapie à base de platine associée à la déplétion de NSD1 pourrait contribuer à améliorer la survie des HNSCC HPV (-). Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer les mécanismes par lesquels NSD1 protège les cellules HNSCC du VPH (-) du traitement à base de platine, ainsi que la confirmation de l’effet du NSD1 sur le HNSCC HPV (+).
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