L'interaction entre CD137 et son ligand (CD137L) joue un rôle majeur dans la régulation des fonctions immunitaires et affecte l'immunothérapie du cancer.
CD137 est une protéine de surface cellulaire située principalement sur les cellules T activées. Sa régulation et ses fonctions dans les cellules immunitaires sont bien établies. Cependant, l'expression de CD137 et sa régulation dans les cellules cancéreuses restent mal comprises. Les objectifs principaux de cette étude étaient d'examiner l'expression de CD137 dans les cellules cancéreuses du pancréas et d'étudier ses mécanismes sous-jacents.
Méthodologie
Des cellules contenant le vecteur d'expression K-RasG12V inductible ou ayant différents statuts mutationnels K-Ras ont été utilisées comme modèles in vitro pour examiner la régulation de l'expression de CD137 par K-Ras. Divers essais moléculaires ont été utilisés pour explorer les mécanismes de régulation. Des échantillons de tumeurs provenant de 15 patients atteints de cancer du pancréas et des échantillons de sérum provenant de 10 patients et de 10 donneurs en bonne santé ont été utilisés pour déterminer si l'expression de CD137 pouvait être validée dans des échantillons cliniques.
Résultats
Nous avons constaté que la protéine CD137 était exprimée à la surface des cellules dans les tissus cancéreux du pancréas et les lignées de cellules cancéreuses. Le dosage des immunosorbants liés aux enzymes n'a révélé aucune différence entre les niveaux de CD137 sécrété dans le sérum des patients et des donneurs en bonne santé. En utilisant le système de cellules inductibles K-Ras, nous avons en outre montré que le CD137 sur-régulé par le K-Ras oncogène par l'activation de la protéine kinase activée par le mitogène (NFK) et le facteur de stimulation de la chaîne légère kappa du facteur nucléaire kK Cellules B), comme en témoigne la réduction significative de l’expression de l’ARNm de CD137, induite par le silençage génétique de MAPK1 et de p65, les protéines clés impliquées dans les voies respectives. En outre, nous avons également constaté que la voie NF-κB était principalement stimulée par la sécrétion d'interleukine-1α (IL-1α) induite par le K-Ras, qui favorisait la transcription du gène CD137 dans des lignées cellulaires de cancer du pancréas. L'analyse de la base de données TCGA (l'atlas du génome du cancer) a également révélé une corrélation significative entre l'expression de l'IL-1α et de CD137 (r = 0,274) dans des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints d'un cancer du pancréas (p <0,001).
Conclusions
La présente étude a démontré que la protéine CD137 était exprimée sur la surface des cellules cancéreuses du pancréas et a identifié un nouveau mécanisme par lequel K-Ras régule le CD137 dans les cellules cancéreuses du pancréas via les voies MAPK et NF-KB stimulées par l'IL-1α.
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