La sérotonine

On ne connaît pas la cause exacte des dépressions, mais il existe des pistes : il existe chez certains de ces patients, un déficit en mono amines (noradréanline, dopamine, sérotonine).Le déficit porte surtout sur la sérotonine.

La sérotonine est un neurotransmetteur identifié pour la première fois dans l'intestin. Elle portait le nom d'enteramine et était responsable de la motricité péristaltique.

Dans les années 60, Mr Rappaport a identifié et purifié la sérotonine dans le sang. Il remarqua qu'elle provoquait une vasoconstriction quand elle était libérée. Cette molécule tonique fût donc appelée sérotonine. En réalité, c'était la même molécule que l'entéramine.

Dans les années 70, la sérotonine fût découverte dans le cerveau .Ses rôles dans la fonction cérébrale sont nombreux : humeur, inhibition de l'anxiété, indispensable au sommeil, régulation de la libido, responsable de la satiété, thermorégulation

Synapse sérotoninergique

La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane. Il est ensuite hydrolysé en 5 hydroxytryptophane. Puis il est transformé en 5 hydroxytryptamine (5HT) qui n'est autre que la sérotonine. Elle est ensuite libérée et va se fixer sur différents récepteurs, il en existe cinq grandes familles.

Quand elle est libérée, la sérotonine peut subir un phénomène de recapture pour être recyclée, ou bien pour être dégradée. La dégradation est effectuée par la MAO (mono amine oxydase) et donne l'acide 5 hydroxy indol acétique. Son taux dans les urines reflète la fonction cérébrale sérotoninergique.

Dans les urines des déprimés , on trouve une diminution de concentration de l'acide 5 hydroxy indol acétique.

Quand le patient déprimé va mieux, si l'on supprime les apports en trop, on empêche la synthèse de la sérotonine. Il y a donc une rechute, (donc modulation possible par l'alimentation).

Certaines substances chimiques qui ne sont plus utilisées, telle la réserpine, peuvent avoir des effets dépressogènes.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Mécanisme d'action communs

Ils agissent tous au niveau des protéines pré-synaptiques, au niveau de la recapture.

Il y a donc une accumulation de neurotransmetteurs dans la fente synaptique, c'est ce qui corrige l'humeur dépressive.

Origine chimique

Découvert par hasard grâce à un psychiatre suisse : R. Kuhn qui travaillait avec des schizophrènes et qui a montré que l'imipramine, était inefficace sur la schizophrénie, mais qu'elle avait tout de même des effets stimulants chez certains Elle corrigeait l'humeur. Ce fût le premier antidépresseur.

Mécanismes généraux

Ils permettent de comprendre les propriétés pharmacodynamiques des antidépresseurs : alpha1 bloquant (neuroleptiques), sédatif (anti H1), effets atropiniques.

Les médicaments

Non sélectifs

Ils bloquent la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine. Le chef de file est l'Imipramine.

Propriétés pharmacodynamiques

Normothymie

Ils normalisent l'humeur, Quand on donne à un patient est déprimé de l'imipramine, et que l'on suit son humeur, on remarque qu'il faut attendre trois semaines pour que l'humeur s'améliore. On parle d'effet retardé.

Lorsque l'on dose les concentrations de sérotonine dans le cerveau, on observe dans les premiers jours une augmentation transitoire, puis un retour à la normale pendant trois semaines. Au bout de trois semaines, la sérotonine augmente quand l'humeur s'améliore.

Hypothèse : On bloque la recapture de sérotonine donc la teneur de sérotonine augmente dans la fente. Ceci a pour conséquence l'apparition d'un rétrocontrôle négatif sur les récepteurs présynaptiques. Mais au bout de quize jours à trois semaines, les récepteurs se désensibilisent.

Effets sur l'inhibition psychomotrice

Ils se manifestent beaucoup plus vite. Il y a risque de passage à l'acte. Ce sont donc des patients à surveiller.

Propriétés antalgiques spécifiques

La sérotonine , au niveau de la moelle, facilite la libération des endorphines, C'est par ce mode d'action qu'elle exerce ses propriétés antalgiques. Propriétés très utilisées en thérapeutique dans la douleur de déafférentation.

Lorsqu'on donne de l'imipramine aux personnes ayant un membre amputé, pour diminuer leur sensations de membre fantôme.

Effets indésirables non graves

Effets atropiniques : sécheresse buccale (xérostomie), confusion mentale, dysurie voire rétention, troubles de l'accommodation.

Donc il y a contre indications pour le glaucome, l'adénome de la prostate.

Ses propriétés antihistaminiques en font un médicament sédatif.

Il entraine des perturbations du comportement alimentaire.

Propriétés sympatholytiques(séquelle de la propriété neuroleptique) : risque d'hypotension orthostatique.

Pharmacocinétique

Se sont des médicaments qui ont des métabolites dont beaucoup sont actifs. A l'hôpital, on dose parfois les antidépresseurs sans penser aux métabolites, le dosage n'a donc pas beaucoup d'intérêt. Dans ce cas on peut seulement si le patient a bien pris ses médicaments.

Effets indésirables généraux

Risque de suicide

Effets indésirables particuliers

Syndrôme de tremblement-dysarthrie

Tremblement : il est fin, se situe aux extrémités. Il faut faire attention au surdosage.

Dysarthrie : l'articulation est laborieuse, la voix pâteuse.

Ce sont des médicaments qui abaissent le seuil convulsivant. Il y a de un risque de déclencher des crises d'épilepsie.

Effets indésirables cardiaques, uniquement quand les doses sont fortes. Ces médicaments ont un tropisme pour le myocarde, et peuvent entraîner une nécrose mais aussi des troubles du rythme (tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire).

Sélectifs

Ces médicaments inhibent uniquement la recapture de sérotonine. Ils ont une action sélective.

Ils sont récents, de synthèse, et ont une structure différente de celle de l'imipramine.

lis n'ont donc plus les propriétés atropiniques, histarniniques, alpha bloquantes. Ils conservent bien entendu leur rôle d'antidépresseur.

Médicament

Fluoxétine (Prozac®). Ils sont considérés comme de première intention.

• cleptomanie
• perte de poids

Effets indésirables :

• Hyponatrémie due à une hyper hydratation intracellulaire avec troubles neurologiques.
• Syndrome parkinsonien.

Les médicament IMAO (inhibiteurs de la mono amine oxydase)

II existe plusieurs sortes de MAO :

• MAO A pour la noradrénaline et la 5HT
• MAO B pour la dopamine

Médicaments

Non sélectifs

Il existe une forme A et une forme B.

Médicament : Iproniazide Marsilid ®.

Au départ c'était un antibiotique tuberculeux. C'est un inhibiteur non compétitif, irréversible de la MAO.

Pour restaurer un niveau normal de MAO ceci demande 15 jours.

Propriétés pharmacodynamiques

Les mêmes que ceux de la recapture de la sérotonine. Ils sont toutefois plus puissants,

Effets indésirables

L'effet fromage ; résulte de l'interaction entre le médicament et les aliments tels : le fromage, le chocolat, la bière, le gibier, certains poissons. Il est dû au fait que ces aliments contiennent des aminés , comme la tyramine, qui sont vasomotrices. La tyramine n'est plus dégradée, et elle s'accumule, ce qui entraine des effets indésirables cardiovasculaires, des poussées paroxystiques d'HTA. Il faut donc imposer un régime alimentaire.

Séleclifs

Moclobémide Moclamine®

Inhibiteur sélectif de MAO A . Il est réversible. C'est un antagoniste compétitif. Il est plus facile à manipuler, mais a plus d'effets indésirables.

Syndrome toxique sérotoninergiques

Effet indésirable spécial, très grave : mort dans un cas sur deux.

La seule cause aujourd'hui reconnue : le médicament. Il faut au moins associer deux médicaments antidépresseurs pour qu'il se produise. Donc on n'associe jamais deux antidépresseurs entre eux.

Diagnostic :

• signes psychiatriques (humeur qui change, devient maniaque)
• signes neurologiques : tremblements, contractures musculaires (dystome), convulsions
• signes végétatifs qui sont un mauvais présage :troubles de la régulation de la température corporelle hyperthermie maligne, et sudation spectaculaire (diaphorèse) labilité tensionnelle extraordinaire. Patient qui passe d'un état d'HTA à un état de collapsus (mort).

Inhibiteurs de la recapture des mono aminés

Imipraminiques

Imipramine (Tofranil ®)

Desipramine (Pertofran ®)

Quinupramine (Kinupril ®)

Amitriptyline (Laroxyl ®)

Clomipramine (Anafranil ®)

Doxépine (Quitaxon ®)

Maprotiline (Ludiomil ®)

Amoxapine (Défanyl ®)

Amineptine (Survector ®)

Dosulépine (Prothiaden ®)

Sélectifs de la recapture de la sérotonine

Fluoxétine (Prozac ®)

Paroxétine (Déroxat ®)

Fluvoxamine (Floxyfral ®)

Sertraline (Zoloft ®)

Citalopram (Séropram ®)

Autres

Miansérine (Athymil ®)

Viloxazine (Vivalan ®)

Minalcipran (Ixel ®)

Antidépresseurs à activité IMAO

Non sélectifs

Iproniazide (Marsilid ®)

Sélectifs IMAO-A

Toloxatone (Humoryl ®)

Moclobémide (Moclamine ®)

RMO 1997

Le traitement médicamenteux d'un patient déprimé, n'est qu'un aspect de sa prise en charge, qui comporte d'autres mesures thérapeutiques (psychothérapies interpersonnelles, psychothérapies comportementales,...) et la prise en compte de facteurs sociaux.

Sont exclus de ce thème : les troubles paniques avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, l'énurésie de l'enfant, les algies rebelles.

Il n'y a pas lieu d'associer systématiquement en début de traitement, à un anti-dépresseur :

•  un anxiolytique,
• ou un hypnotique,
• ou un thymo-régulateur,
• ou un neuroleptique.

Si l'importance de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation, du risque de levée d'inhibition, justifie une coprescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée.

Il n'y a pas lieu de prescrire en première intention plus d'un anti-dépresseur à doses anti-dépressives, lors de la mise en route du traitement d'un état dépressif.

Il n'y a pas lieu de poursuivre un traitement anti-dépresseur plus de 6 mois, après l'obtention de la rémission complète (*) de l'épisode dépressif, sauf en cas d'antécédents d'épisodes dépressifs majeurs caractérisés récurrents et rapprochés.

(*) Rémission complète = période durant laquelle est observée une amélioration d'une qualité suffisante pour que le patient soit considéré comme asymptomatique.