Le cancer comprend de nombreuses maladies différentes causées par un mécanisme commun : la croissance cellulaire incontrôlée. Malgré la redondance et le chevauchement des niveaux de contrôle du cycle cellulaire, des erreurs se produisent. L'un des processus critiques surveillés par le mécanisme de contrôle du cycle cellulaire est la réplication correcte de l'ADN pendant la phase S.

Même lorsque tous les contrôles du cycle cellulaire sont pleinement fonctionnels, un faible pourcentage d'erreurs de réplication (mutations) sera transmis aux cellules filles. Si des modifications de la séquence nucléotidique de l'ADN se produisent dans une partie codante d'un gène et ne sont pas corrigées, il en résulte une mutation génétique. Tous les cancers commencent lorsqu'une mutation génétique donne naissance à une protéine défectueuse qui joue un rôle clé dans la reproduction cellulaire. Le changement dans la cellule qui résulte de la protéine malformée peut être mineur : peut-être un léger retard dans la liaison de Cdk à la cycline ou une protéine Rb qui se détache de son ADN cible alors qu'elle est encore phosphorylée. Cependant, même des erreurs mineures peuvent permettre à des erreurs ultérieures de se produire plus facilement. À maintes reprises, de petites erreurs non corrigées sont transmises de la cellule mère aux cellules filles et amplifiées à mesure que chaque génération produit davantage de protéines non fonctionnelles à partir de dommages non corrigés de l'ADN. Finalement, le rythme du cycle cellulaire s'accélère à mesure que l'efficacité des mécanismes de contrôle et de réparation diminue. La croissance incontrôlée des cellules mutées dépasse la croissance des cellules normales dans la région, et une tumeur ("-oma") peut en résulter.

Proto-oncogènes

Les gènes qui codent pour les régulateurs positifs du cycle cellulaire sont appelés proto-oncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui, lorsqu'ils subissent une certaine mutation, deviennent des oncogènes, c'est-à-dire des gènes qui font qu'une cellule devient cancéreuse. Examinez ce qui pourrait arriver au cycle cellulaire d'une cellule ayant un oncogène récemment acquis. Dans la plupart des cas, l'altération de la séquence d'ADN se traduira par une protéine moins fonctionnelle (ou non fonctionnelle). Le résultat est préjudiciable à la cellule et l'empêchera probablement de compléter le cycle cellulaire ; cependant, l'organisme n'est pas lésé car la mutation ne sera pas reportée. Si une cellule ne peut pas se reproduire, la mutation n'est pas propagée et les dommages sont minimes. Cependant, il arrive parfois qu'une mutation génétique provoque un changement qui augmente l'activité d'un régulateur positif. Par exemple, une mutation qui permet d'activer le Cdk sans être associée à la cycline pourrait pousser le cycle cellulaire au-delà d'un point de contrôle avant que toutes les conditions requises ne soient remplies. Si les cellules filles qui en résultent sont trop endommagées pour subir d'autres divisions cellulaires, la mutation ne serait pas propagée et aucun dommage ne serait causé à l'organisme. Cependant, si les cellules filles atypiques sont capables de subir d'autres divisions cellulaires, les générations suivantes de cellules accumuleront probablement encore plus de mutations, certaines peut-être dans des gènes supplémentaires qui régulent le cycle cellulaire.

Le gène Cdk dans l'exemple ci-dessus n'est qu'un des nombreux gènes qui sont considérés comme des proto-oncogènes. En plus des protéines régulatrices du cycle cellulaire, toute protéine qui influence le cycle peut être modifiée de manière à passer outre les points de contrôle du cycle cellulaire. Un oncogène est tout gène qui, lorsqu'il est modifié, entraîne une augmentation du taux de progression du cycle cellulaire.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Comme les proto-oncogènes, beaucoup de protéines négatives régulatrices du cycle cellulaire ont été découvertes dans des cellules devenues cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des segments d'ADN qui codent pour des protéines régulatrices négatives, le type de régulateurs qui, lorsqu'ils sont activés, peuvent empêcher la cellule de subir une division incontrôlée. La fonction collective des protéines du gène suppresseur de tumeur les mieux comprises, Rb, p53 et p21, est de mettre un frein à la progression du cycle cellulaire jusqu'à ce que certains événements soient terminés. Une cellule qui porte une forme mutée d'un régulateur négatif pourrait ne pas être capable d'arrêter le cycle cellulaire en cas de problème. Les suppresseurs de tumeurs sont similaires aux freins d'un véhicule : Un mauvais fonctionnement des freins peut contribuer à un accident de voiture.

Des gènes p53 mutés ont été identifiés dans plus de la moitié des cellules tumorales humaines. Cette découverte n'est pas surprenante compte tenu des multiples rôles que joue la protéine p53 au point de contrôle G1. Une cellule avec une p53 défectueuse peut ne pas détecter les erreurs présentes dans l'ADN génomique. Même si une p53 partiellement fonctionnelle identifie les mutations, elle peut ne plus être capable de signaler les enzymes de réparation de l'ADN nécessaires. Dans tous les cas, l'ADN endommagé restera non corrigé. À ce stade, un p53 fonctionnel jugera la cellule irrécupérable et déclenchera une mort cellulaire programmée (apoptose). La version endommagée de p53 que l'on trouve dans les cellules cancéreuses ne peut cependant pas déclencher l'apoptose.

Le rôle de la p53 normale est de surveiller l'ADN et l'apport d'oxygène (l'hypoxie est une condition d'apport réduit en oxygène). Si des dommages sont détectés, la p53 déclenche des mécanismes de réparation. Si les réparations échouent, la p53 signale l'apoptose. Une cellule présentant une protéine p53 anormale ne peut pas réparer l'ADN endommagé et ne peut donc pas signaler l'apoptose. Les cellules ayant une protéine p53 anormale peuvent devenir cancéreuses. (crédit : modification des travaux de Thierry Soussi)

La perte de la fonction p53 a d'autres répercussions sur le cycle cellulaire. La p53 mutée pourrait perdre sa capacité à déclencher la production de p21. Sans niveaux adéquats de p21, il n'y a pas de blocage efficace de l'activation du Cdk. Essentiellement, sans p53 pleinement fonctionnelle, le point de contrôle G1 est sévèrement compromis et la cellule passe directement de G1 à S indépendamment des conditions internes et externes. À l'issue de ce cycle cellulaire raccourci, deux cellules filles sont produites qui ont hérité du gène p53 muté. Étant donné les conditions non optimales dans lesquelles la cellule mère s'est reproduite, il est probable que les cellules filles auront acquis d'autres mutations en plus du gène suppresseur de tumeur défectueux. Les cellules telles que ces cellules filles accumulent rapidement à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs non fonctionnels. Là encore, il en résulte une croissance tumorale.

Source : Cancer and the Cell Cycle