Mécanisme d'action des hormones

L'action d'une hormone sur sa cellule cible comporte essentiellement trois étapes:

Les récepteurs intracellulaires et intranucléaires sont essentiellement dédiés à provoquer des réactions directes avec le génome.

Notion de récepteur

L'hormone est le premier messager, sa liaison au récepteur est responsable de la transduction du signal vers un deuxième messager (ou plusieurs).

Les récepteurs transmembranaires sont des molécules exprimées en nombre limité qui ont quatre caractéristiques particulières: elles forment avec leur ligand une liaison stéréospécifique, de haute affinité qui est saturable et réversible.

Stéréospécificité

La conformation III du récepteur est l'image en miroir de l'hormone.

Affinité

C'est la probabilité qu'un ligand qui se lie à son récepteur le quitte, se libère.

Saturabilité

Il y a un nombre fixe de récepteurs, chaque récepteurs fixe une molécule hormonale On ne peut pas lier plus de molécule hormonales qu'il n'y a de récepteurs Critère important car, sur une cellule, on a plein de sites de faible affinité il ne s'agit du bon récepteur que si la liaison est saturable.

Réversibilité

L'hormone peut quitter le récepteur sans dommage, en conservant son intégrité (différent des enzymes).

Relation entre liaison et activité biologique

Dans un certain nombre de cas, la liaison du ligand avec son récepteur spécifique suffit à entraîner une action biologique, comme pour l'insuline avec son récepteur.

Dans certains cas, les molécules peuvent se lier à un récepteur sans entraîner d'action. Un récepteur peut avoir un site de fixation et d'activation confondus ou différents. Intérêt pharmacologique: Antagonistes

Récepteurs membranaires

Caractéristiques

Ce sont les récepteurs aux hormones peptidiques et aux Catécholamines. Ce sont le plus souvent des polymères qui comportent une partie extracellulaire, une partie transmembranaire et une partie intracellulaire couplée au système de signalisation intracellulaire.

Fonctions :

Transduction du message

II existe trois classes de récepteurs transmembranaires : récepteurs couplés au protéine G (7 domaines transmembranaires) , récepteurs à activité enzymatique, canaux ioniques (non décrits ici)

Récepteurs couplés aux protéines G

Ce sont des protéines lourdes (centaines d'acides aminés).

Ce sont les récepteurs prédominants pour les Catécholamines, le PTH, le Glucagon et les hormones hypophysaires.

Ils possèdent une partie N-terminale vers l'extérieur (site de liaison à l'hormone) et une partie C-terminale intracellulaire couplée au système de signalisation (protéine G).

On décrit 14 protéines G dont Gs, Gi et Gq.

Il y a 2 grandes voies de signalisation :

Voie de l'adénylate-cyclase et de la protéine Kinase A(PKA).

De nombreuses hormones (en particulier, antéhypophysaires) sont couplées à l'activité adényl-cyclase ; cette activité peut être activée ou inhibée par des récepteurs couplés aux protéines Gs ou Gi. Gs activera de cette activité et Gi l'inhibera.

L'augmentation de la concentration du second messager intracellulaire ; l'AMP_c, activera la PKA qui phosphorylera les protéines. Son effet est immédiat.

La voie de l'AMPc peut agir directement sur le génome. En effet il existe dans le cytosol des protéines CREB qui peuvent fixer l'AMPc, changer leurs conformations et ainsi agir sur le génome. C'est le cas de l'ADH qui agit via l'AMP_c

Applications pharmacologiques :

Il existe des substances inhibitrices des phosphodiestérase qui dégradent l'AMPc

(Caféine ; Théophylline). De même il existe des inhibiteurs des phosphodiestérases qui dégradent le GMPc (VIAGRA®).

Voie de la Phospholipase C (PLC) et de la PKC.

La PLC est couplée à la protéine Gq, elle sera à l'origine de trois types de second messagers : deux dérivent du PiP2(EPS et DAG). DAG activera la PKC et IP3 augmentera le Ca⁺⁺ intracellulaire en agissant sur les canaux calciques du REG. Ca⁺⁺ représente le troisième type de second messager, (il sera à l'origine de l'initiation de la contraction des muscles lisses).

Récepteurs à activité enzymatique

II en existe deux types :

Récepteurs à activité tyrosine kinase

Récepteurs à l'IGFl et à l'insuline.

Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs des facteurs de croissance. Ce sont soit des monomères, soit des dimères, soit des tétramères.

L'activité tyrosine kinase se situe sur la partie C-terminale ; celle-ci est nulle quand le ligand n'est pas lié au récepteur.

Quand le ligand se lie, on a une modification conformationnelle du récepteur qui décache le site d'action de la tyrosine kinase. Il y aura alors autophosphorylation de l'extrémité C-terminale du R.

L'activité tyrosine kinase va ainsi s'amplifier pour venir phosphoryler les protéines environnantes.

Dans le cas de l'insuline et l'IGF1, les protéines sont des IRS (Insuline Receptor Substrate). Ce sont des protéines riches en tyrosine, qui « stockent » les phosphorylations. D'autres enzymes pourront se « servir » et à leur tour se phosphoryler.

L'action finale de cette activité enzymatique sera médiée par un triple motif protéique enzymatique : MAP Kinases. Elles permettront la transduction du signal jusqu'au noyau.

La mise au repos de ces récepteurs correspond soit à la rupture de la liaison ligand-récepteur, soit lorsque des protéines phosphatases interrompent les chaînes de phosphorylation.

Pathologie : dans certains cancers, un défaut en phosphatase peut conduire à une synthèse incontrôlable de protéines (le système tourne en boucle).

Récepteurs à activité guanylate-cyclase

Ce sont les récepteurs qui participent à la vision (fonctionnement de la rétine) Et les récepteurs des facteurs natriurétiques (ANF).

Récepteurs intracellulaires

Le plus souvent ils sont intranucléaires mais il en existe des intra-cytosoliques. Ce sont des protéines à trois domaines : domaine de liaison avec l'hormone, domaine de liaison à l'ADN (invagination en doigt de gants), domaine régulateur.

Le premier messager (liposoluble) traverse la membrane plasmique après diffusion dans tout l'organisme. Il y a couplage au récepteur et modification de conformation de celui-ci qui augmente l'affinité du domaine de liaison pour le site promoteur de l'ADN. Il peut y avoir alors couplage à l'ADN, initiation de la transcription puis traduction.

Certaines hormones ont un effet « immédiat », direct, sur l'ADN (ces mécanismes restent à décrire).

Modulation du signal hormonal

Surtout obtenue par les boucles de rétrocontrôle et les phénomènes de sécrétion rythmée.

Régulation de la sécrétion hormonale

Boucles de rétrocontrôle : « feed-back »

Permettent d'ajuster la sécrétion hormonale à l'effet final de l'hormone sur l'organe cible.

Mécanisme : Après stimulation, la glande endocrine sécrète une quantité croissante et en excès d'hormone. Ce message hormonal agit sur l'organe cible de façon croissante, ce qui permet d'atteindre un niveau de fonctionnement de l'organe cible suffisant pour aboutir à l'activité physiologique.

Lorsque l'activité physiologique est suffisante, la glande transmettra l'information aux systèmes qui la contrôlent ; ceci entrainera un arrêt de sécrétion hormonale.

Les hormones thyroïdiennes arrêtent d'être sécrétées lors que la thermogénèse ou la lipolyse sont suffisantes, (dosage possible de TSH/T4)

 

Variation de la sensibilité des cellules cibles

On peut faire varier la sensibilité d'une cellule cible à une hormone cependant le moyen utilisé sera différent selon qu'il s'agit de récepteurs intracellulaire ou transmembranaire.

Ce qui est important c'est la voie de transduction, soit par la disponibilité du substrat (2nd messager), soit par le couplage différentiel c'est-à-dire qu'une fraction des récepteurs de la cellule sont couplés à un système de transduction particulier et qu'une autre fraction sera couplée à un autre système de transduction.

Il existe donc des sous-types de récepteurs et donc des différences d'affinité entre les récepteurs.

Elimination du signal hormonal

Ce phénomène permet de faire varier la concentration plasmatique d'hormone qui dépend de la sécrétion et de la vitesse d'inactivation de l'hormone.

L'inactivation peut se faire soit par transformation (carboxylation, hydroxylation au niveau du foie essentiellement) soit par excrétion rénale.

Le catabolisme peut aussi impliquer les cellules cibles ; lorsque l'hormone arrive sur la cellule cible, il y a des récepteurs qui vont « leurrer » l'hormone. Ce sont des récepteurs non couplés à un système de transduction. Dans ce cas l'ensemble hormone-récepteur sera internalisé. Il y a « Clearance » de l'excédant d'hormone.

Pour protéger certaines hormones et donc augmenter leurs demi-vies, il existe deux mécanismes :

Physiopathologie :

Les hormones peptidiques sont clivées par des peptidases pour donner des fragments qui restent en circulation mais sans activité biologique.

Très souvent, les dosages d'hormones peuvent être faussés par la présence de ces fragments. Il faut de s'assurer que l'on dose que l'hormone active. En général ces dosages se font par des anticorps.

Par ailleurs, ont été développés des dosages qui reconnaissent la structure lllaire des peptides (permettent la reconnaissance des structures intactes).

Excrétion rénale : certaines hormones ont des taux de sécrétion qui varient selon l'influence de différents « stress ». (Catécholamines).

Le recueil de excrétion urinaire se fait de sur 24h ; ainsi les variations immédiates se moyennisent. (Aldostérone, Cortisol, Catécholamines).