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Mécanisme et régulation de l’entrée cellulaire de glucose­

Transport cellulaire insulinodépendant et non insulinodépendant du glucose

Représente au repos environ 60 % de la consommation de glucose. Constitué par les systèmes de transports GLUT 1 et GLUT 3. GLUT 1 est surtout exprimé sur les hématies dont les besoins en glucose sont très importants. GLUT 1 est aussi exprimé sur les cellules endothéliales permettant le passage de glucose à travers la barrière hémato-encéphalique en direction des neurones. La capture de glucose par les neurones étant assurée par GLUT 3. L'entrée de glucose est donc insuline-indépendant.

Ceci explique qu'une carence en glucose aura des conséquences sur le muscle mais pas sur le cerveau. Le cerveau n'est donc pas menacé par un état diabétique du moins tant qu'il y a une hyperglycémie. En effet le cerveau est très sensible à l'hypoglycémie : GLUT 1 et 3 sont des transporteurs de Km bas mais la perméabilité au glucose de la barrière hémato-méningée reste médiocre. Donc toute diminution de la glycémie se traduit par une diminution de la quantité de glucose transitant vers le cerveau.

La synthèse et expression membranaire de GLUT 1 est stimulée par tous les médiateurs favorisant la prolifération cellulaire : en effet la prolifération cellulaire augmente les besoins énergétiques et entraine une augmentation de l’expression de GLUT 1 qui a pour conséquence l’augmentation de l’entrée de glucose. L'hypoglycémie chronique stimule aussi l'expression de GLUT 1. Par contre l'hyperglycémie chronique notamment du diabète de type I diminue l'expression de GLUT 1.

GLUT 2 est un transporteur de glucose de faible affinité jouant un rôle majeur dans l'homéostasie normale du glucose. Il est exprimé à la surface des cellules β de Langhérans ce qui permet à ces cellules de détecter le niveau de glycémie ambiant et d'y adapter la réponse cellulaire sous forme de production d'insuline : on parle de SENSING de la glycémie. La faible affinité de ces transporteurs permet d'éviter un excès de sensibilité du système à la glycémie.

Anatomie et histologie fonctionnelles du pancréas

Le pancréas est une glande mixte (endocrine et exocrine).

Le contingent endocrine qui vient du neurectoderme comporte chez l'homme environ un million d'ilots qui correspondent à 1 à 2 % de la masse du pancréas. Ces ilots sont richement vascularisés par de capillaires fenêtrés (qui permettent le passage dans la circulation de peptides d’origine pancréatique). Le drainage veineux de ces îlots s'abouche directement à la veine porte ce qui fait que le foie est le premier organe directement exposé aux sécrétions endocrines du pancréas ce qui entraine deux conséquences : le foie est l'une des cibles principales de ces sécrétions et une grande partie de ces sécrétions seront captées par le foie subissant donc un effet de premier passage hépatique.

Le contingent cellulaire est constitué de cellules α sécrétant le glucagon de cellules β sécrétant l'insuline, de cellules D sécrétant la somatostatine, F sécrétant le polypeptide pancréatique ou PP.

Les cellules sont organisées de façon très spécifiques : les cellules β au centre des îlots alors que les cellules α et D sont en périphérie. Comme la vascularisation se fait du centre vers la périphérie des îlots, les cellules α et D seront exposées aux sécrétions d'insuline.

Enfin, le pancréas a une riche innervation orthosympathique et parasympathique ainsi que sensitive.

Insuline

Synthèse et dégradation

L'insuline est une hormone formée de 2 chaines peptidiques. Elle est sécrétée en association avec son pro-peptide : le c-peptide. Ce c-peptide, inactif, est utilisé comme un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. La 1/2 vie de l'insuline est brève : 5 à 8 min du fait de l'effet de premier passage hépatique qui prélève du sang environ 50% de l'insuline sécrétée. De ce fait l'insuline est majoritairement utilisée par voie IV ou BVI ou sous cutanée (pompe à insuline).

Mécanismes d’action cellulaire

Le récepteur à insuline à une activité tyrosine-kinase intrinsèque conduisant à la phosphorylation de protéines substrat déclenchant une cascade d'activation. L'action de l'insuline se résume en deux points : elle provoque des synthèses protéiques ou détermine l'activation ou l'inhibition d'enzymes.

Principales actions physiologiques

L'insuline est la seule hormone hypoglycémiante de l'organisme. Elle a un rôle principal de stockage et d'utilisation cellulaire de glucose.

Action sur le métabolisme du glucose

L’Insuline provoque une diminution de la glycémie. Elle favorise le transport de glucose via l'expression membranaire de GLUT 4. Cette action hypoglycémiante est rapide, puissante, mais brève (1/2 vie).Elle concerne le muscle et les adipocytes.

Au niveau périphérique, l’insuline stimule les voies métaboliques du catabolisme glucidique (glycolyse) ce qui aboutit à une augmentation de la production d'ATP. Cette action se fait via la stimulation de l'activité de la glucokinase, phosphofructokinase, et pyruvate kinase.

Dans le foie l'insuline stimule la glycogénèse hépatique par stimulation de la glycogène-synthétase (comme dans le muscle).

L’insuline détermine une diminution de la libération cellulaire de glucose par inhibition de la glycogénolyse hépatique (via l’inhibition de la glycogénase) et par diminution de la néoglucogenèse (via l’inhibition des transaminases).

Action sur le métabolisme des lipides

L’Insuline stimule la lipogenèse dans tissu adipeux et le foie (via l’augmentation de la synthèse de glycérol-phosphate).

L’insuline inhibe la lipolyse par inhibition de l'expression de la LHS.

L’insuline détermine une diminution de la cétogenèse.

Action sur le métabolisme protidique

L’insuline stimule la pénétration cellulaire d'acides aminés et la synthèse protéique.

L’insuline a aussi une action sur l'expression de systèmes transporteurs membranaire pour les acides aminés. L'action de l'insuline sur l’anabolisme protéique est synergique avec celle de la GH et est très proche de celle des IGFs.

L’insuline inhibe l'utilisation des acides aminés glucoformateurs par inhibition des transaminases responsables de la libération de ces acides aminés. Cette action explique l'étroite relation entre présence suffisante d'insuline et le trophisme musculaire.

Contrôle de la sécrétion

Courbe de sécrétion

La sécrétion d'insuline est rythmée par les apports en nutriments. Chaque repas détermine ainsi un pic de sécrétion d'insuline qui se surajoute à une sécrétion basale modérée.

L'insulinémie commence à augmenter avant même que la glycémie n'augmente. Augmentation très rapide en quelques minutes.

La sécrétion précoce d'insuline dès la phase de digestion est stimulée par les hormones digestives : gastrine, sécrétine, entéroglucagon et cholécystokinine. Ce pic de sécrétion correspond à de l'insuline stockée. Mais les stocks sont modérés et insuffisants pour lutter contre une augmentation de la glycémie ; d'où le deuxième pic de sécrétion qui correspond à une néosynthèse d'insuline.

D'autre part, la mise enjeu de l'alimentation stimule le système nerveux autonome qui contribue à la sécrétion d'insuline, puis la concentration d'insuline évolue de façon parallèle à la glycémie jusqu'à un retour à la normale.

Facteurs métaboliques régulant la sécrétion d’insuline

Facteurs stimulants la sécrétion d'insuline :

• l'hyperglycémie via GLUT 2 et via des neurones pourvus de la capacité de détecter la glycémie (neurones glucosensibles) et stimulant le système nerveux autonome. La voie efférente est la voie parasympathique qui stimule la dépolarisation des cellules β provoquant la sécrétion d'insuline.
• la concentration plasmatique de certains aa et notamment de l'arginine, la leucine, la lysine sont capables de stimuler direct la sécrétion d'insuline.
• les acides gras libres et les corps cétoniques

Facteurs inhibiteurs :

• l'hypoglycémie.
• la diminution de la concentration plasmatique en acides gras libres et en certains acides aminés (arginine, leucine, lysine)

Facteurs hormonaux régulant la sécrétion d'insuline

• les hormones digestives stimulent la sécrétion.
• les hormones produites par les îlots de Langhérans agissent elles même sur la libération d'insuline : l’insuline inhibe sa propre sécrétion (régulation en boucle autocrine), le glucagon stimule sécrétion par voie paracrine, la somatostatine inhibe la sécrétion et l’œstradiol stimule la sécrétion.
• le cortisol et la GH provoquent une insuline-résistance qui comporte une diminution de sécrétion et une moindre sensibilité des cellules cibles.
• le système parasympathique stimule la sécrétion.
• le système orthosympathique a une action plus ambigu : il existe deux actions opposées : l'adrénaline stimule la sécrétion en stimulant les récepteurs β adrénergiques et la noradrénaline inhibe la sécrétion en stimulant les récepteurs α.

Le glucagon

Synthèse et sécrétion

C'est une hormone peptidique de 29 acides aminés. Seul 40% du glucagon présent dans la circulation vient du pancréas car il en existe une libération par le tube digestif : l'entéroglucagon. Comme le premier organe que cette hormone traverse est le foie, elle aura une action très importante dessus mais environ 80% de la quantité initiale sécrétée sera retirée de la circulation sanguine lors du premier passage hépatique.

Cette hormone agit via un récepteur transmembranaire couplé à une protéine Gs qui augmentera la concentration d'AMPc intracellulaire.

Sa demi-vie est identique à celle de l'insuline (à cause du foie).

Actions

Son activité est globalement catabolique, elle provoque une mobilisation des nutriments stockés et leur utilisation à des fins énergétiques.

Actions sur le métabolisme du glucose

Au niveau du foie : elle augmente la libération de glucose en stimulant la glycogénolyse et la néoglucogénèse.( patho : injection de glucagon pour les hypoglycémies au cours du diabète traité à l'insuline). Cette action est uniquement hépatique car le muscle n'a pas de glucophosphatase donc il ne peut pas relarguer du glucose dans la circulation sanguine.

Au niveau du muscle, le glucagon diminue la consommation de glucose car il stimule la glycogénolyse (donc le muscle consomme ses propres réserves de glucose et pas celui présent dans la circulation sanguine) et il augmente la biodisponibilité en acides gras.

Actions sur le métabolisme des lipides

II stimule la lipolyse en activant la LHS au niveau hépatique et adipeux et de ce fait augmente la biodisponibilité en acides gras et glycérol.

Il favorise la déviation du métabolisme de l'acétyl-Co A vers la voie de la cétogenèse : formation de corps cétoniques.

Actions sur le métabolisme des protéines

Au niveau musculaire, il stimule la transamination des protéines et donc la libération des acides aminés glucoformateurs.

Au niveau du foie, il stimule la capture cellulaire des acides aminés glucoformateurs et leur utilisation à des fins énergétiques via la néoglucogenèse.

Le glucagon a des actions opposées à celles de l'insuline.