L'expression des gènes eucaryotes est plus complexe que celle des gènes procaryotes car les processus de transcription et de traduction sont physiquement séparés.

Contrairement aux cellules procaryotes, les cellules eucaryotes peuvent réguler l'expression des gènes à de nombreux niveaux différents. Les changements épigénétiques sont des modifications héréditaires de l'expression des gènes qui ne résultent pas de changements dans la séquence d'ADN. L'expression des gènes eucaryotes commence par le contrôle de l'accès à l'ADN. L'accès transcriptionnel à l'ADN peut être contrôlé de deux manières générales : le remodelage de la chromatine et la méthylation de l'ADN. Le remodelage de la chromatine modifie la façon dont l'ADN est associé aux histones chromosomiques. La méthylation de l'ADN est associée à des modifications du développement et à l'extinction de gènes.

Contrôle épigénétique : Régulation de l'accès aux gènes dans le chromosome

Le génome humain code plus de 20 000 gènes, avec des centaines ou des milliers de gènes sur chacun des 23 chromosomes humains. L'ADN dans le noyau est précisément enroulé, plié et compacté en chromosomes pour qu'il puisse s'insérer dans le noyau. Il est également organisé de manière à ce que des segments spécifiques puissent être accessibles selon les besoins d'un type de cellule spécifique.

Le premier niveau d'organisation, ou d'emballage, est l'enroulement des brins d'ADN autour des protéines histones. Les histones emballent et ordonnent l'ADN en unités structurelles appelées complexes de nucléosomes, qui peuvent contrôler l'accès des protéines aux régions de l'ADN (a). Sous le microscope électronique, cet enroulement d'ADN autour des protéines d'histone pour former des nucléosomes ressemble à de petites perles sur un fil (b).

L'ADN est replié autour de protéines histones pour créer (a) des complexes nucléosomes. Ces nucléosomes contrôlent l'accès des protéines à l'ADN sous-jacent. Lorsqu'on les observe au microscope électronique (b), les nucléosomes ressemblent à des perles sur une corde. (crédit "micrographie" : modification du travail de Chris Woodcock)

Ces perles (protéines histones) peuvent se déplacer le long de la ficelle (ADN) pour exposer différentes sections de la molécule. Si l'ADN codant pour un gène spécifique doit être transcrit en ARN, les nucléosomes entourant cette région de l'ADN peuvent glisser le long de l'ADN pour ouvrir cette région chromosomique spécifique et permettre à la machinerie transcriptionnelle (ARN polymérase) de lancer la transcription.

Les nucléosomes peuvent glisser le long de l'ADN. Lorsque les nucléosomes sont très rapprochés les uns des autres (en haut), les facteurs de transcription ne peuvent pas se lier et l'expression des gènes est interrompue. Lorsque les nucléosomes sont très espacés (en bas), l'ADN est exposé. Les facteurs de transcription peuvent se lier, ce qui permet l'expression des gènes. Les modifications des histones et de l'ADN affectent l'espacement des nucléosomes.

Chez la femme, l'un des deux chromosomes X est inactivé au cours du développement embryonnaire en raison de modifications épigénétiques de la chromatine. Quel impact pensez-vous que ces changements auraient sur l'empaquetage des nucléosomes ?

Le degré d'association des protéines d'histone avec l'ADN est régulé par des signaux présents à la fois sur les protéines d'histone et sur l'ADN. Ces signaux sont des groupes fonctionnels ajoutés aux protéines d'histone ou à l'ADN et déterminent si une région chromosomique doit être ouverte ou fermée (la figure ci-dessous illustre les modifications des protéines d'histone et de l'ADN). Ces marqueurs ne sont pas permanents, mais peuvent être ajoutés ou retirés selon les besoins. Certains groupes chimiques (groupes phosphate, méthyle ou acétyle) sont attachés à des acides aminés spécifiques dans les "queues" des histones à l'extrémité N-terminale de la protéine. Ces groupes ne modifient pas la séquence des bases de l'ADN, mais ils modifient l'étroitesse de l'enroulement de l'ADN autour des protéines des histones. L'ADN est une molécule chargée négativement et les histones non modifiées sont chargées positivement ; par conséquent, les modifications de la charge de l'histone modifient la tension de la molécule d'ADN. En ajoutant des modifications chimiques comme des groupes acétyle, la charge devient moins positive et la liaison de l'ADN aux histones est relâchée. La modification de l'emplacement des nucléosomes et de l'étroitesse de la liaison des histones ouvre certaines régions de la chromatine à la transcription et en ferme d'autres.

La molécule d'ADN elle-même peut également être modifiée par méthylation. La méthylation de l'ADN se produit dans des régions très spécifiques appelées îles CpG. Ce sont des étendues avec une fréquence élevée de paires d'ADN cytosine et guanine dinucléotide (CG) que l'on trouve dans les régions promotrices des gènes. Le membre cytosine de la paire CG peut être méthylé (un groupe méthyle est ajouté). Les gènes méthylés sont généralement réduits au silence, bien que la méthylation puisse avoir d'autres effets régulateurs. Dans certains cas, les gènes qui sont réduits au silence pendant le développement des gamètes d'un parent sont transmis dans leur état réduit au silence à la progéniture. On dit que ces gènes sont imprégnés. Le régime alimentaire des parents ou d'autres conditions environnementales peuvent également affecter les schémas de méthylation des gènes, qui à leur tour modifient l'expression des gènes. Les changements dans l'organisation de la chromatine interagissent avec la méthylation de l'ADN. Les méthyltransférases d'ADN semblent être attirées vers les régions de la chromatine présentant des modifications spécifiques des histones. Les régions d'ADN fortement méthylées (hypermethylées) avec des histones désacétylées sont étroitement enroulées et inactives sur le plan de la transcription.

Les protéines des histones et les nucléotides de l'ADN peuvent être modifiés chimiquement. Les modifications affectent l'espacement des nucléosomes et l'expression des gènes. (crédit : modification des travaux du NIH)

Les changements épigénétiques ne sont pas permanents, bien qu'ils persistent souvent à travers de multiples cycles de division cellulaire et peuvent même traverser les lignes générationnelles. Le remodelage de la chromatine modifie la structure chromosomique (ouverte ou fermée) selon les besoins. Si un gène doit être transcrit, les protéines histones et l'ADN de la région chromosomique codant ce gène sont modifiés de manière à ouvrir la région du promoteur pour permettre à l'ARN polymérase et à d'autres protéines, appelées facteurs de transcription, de se lier et d'initier la transcription. Si un gène doit rester éteint, ou réduit au silence, les protéines d'histone et l'ADN ont des modifications différentes qui signalent une configuration chromosomique fermée. Dans cette configuration fermée, l'ARN polymérase et les facteurs de transcription n'ont pas accès à l'ADN et la transcription ne peut pas avoir lieu.

Regardez cette vidéo qui décrit comment la régulation épigénétique contrôle l'expression des gènes.

D'après Eukaryotic Epigenetic Gene Regulation