La résistance acquise au trastuzumab est un problème clinique majeur dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif (HER2 +).

La sélection de patients résistant au trastuzumab est un défi de taille en oncologie de précision. Le but de cette étude était d'identifier de nouveaux biomarqueurs épigénétiques associés à la résistance au trastuzumab chez des patients HER2 + BC.

Méthodologie

Nous avons effectué une méthylation de l'ADN à l'échelle du génome (matrice 450K) et une analyse transcriptomique (ARN-Seq) en comparant des modèles de cellules de cancer du sein humain sensibles au trastuzumab (SK) et résistants au trastuzumab (SKTR) (SKTR). Les niveaux de méthylation et d'expression des gènes candidats ont été validés par le pyrosequencing au bisulfite et la qRT-PCR, respectivement. Des analyses fonctionnelles ont été effectuées dans les modèles SK et SKTR par silençage et surexpression de gènes. L'analyse de la méthylation dans 24 échantillons de BC humain HER2 + avec réponse complète ou non-réponse au traitement à base de trastuzumab a été réalisée par pyrosequencing au bisulfite.

Résultats

Les analyses épigénomiques et transcriptomiques ont révélé une hyperméthylation et une régulation négative cohérentes des gènes TGFBI, CXCL2 et SLC38A1 en association avec la résistance au trastuzumab. Les niveaux de méthylation et d'expression de l'ADN de ces gènes ont été validés dans des modèles à la fois sensibles et résistants analysés. Parmi les gènes, TGFBI présentait le silence le plus élevé associé à l'hyperméthylation, tant au niveau de la transcription que de la protéine. L’expression ectopique du TGFBI dans le modèle SKTR suggère une sensibilité accrue au traitement par le trastuzumab. Dans les tumeurs primitives, l'hyperméthylation du TGFBI était associée de manière significative à la résistance au trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec HER2 +.

Conclusions

Nos résultats suggèrent pour la première fois une association entre le silençage épigénétique du TGFBI par méthylation de l’ADN et la résistance au trastuzumab dans des modèles de cellules HER2 +. Ces résultats fournissent la base d'autres études cliniques visant à valider l'hyperméthylation du promoteur du TGFBI en tant que biomarqueur de la résistance au trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec HER2 +.

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